Аденурик 120 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 120 мг №28

Инструкция Аденурик 120 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 120 мг №28

Состав

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 80 мг: капсулоподобные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» с одной стороны и риской для разделения с другой стороны.

Риска для разделения предназначена только для разламывания с целью облегчения глотания таблетки, она не предназначена для разделения таблетки на равные дозы.

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 120 мг: капсулоподобные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетения) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфе-раза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность препарата АДЕНУРИК® была подтверждена в фазе 3 трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 АДЕНУРИК® более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРИК®, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. Раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n=267), АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки (n=269), АДЕНУРИК® 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1, 5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения препаратом АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки - по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности:

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

При применении АДЕНУРИКА® уменьшение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и удерживалось долго. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных опорных исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раза превышала максимальную рекомендованную.

Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: АДЕНУРИК® 40 мг 1 раз в сутки (n=757), АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составляла 45 % для фебуксостата 40 мг, 67 % для фебуксостата 80 мг и 42 % для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКУ® в 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах АДЕНУРИКА® у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): Исследование EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, которые прошли основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n=649), АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли < 6,0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, нуждающихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, которое проводилось с участием пациентов, которые закончили 4-недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составляла более 80% (81-100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. Раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) (см. Раздел «Особенности применения»).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по  по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ИТТ), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В общем 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.

В общем, 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составляла 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n = 3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n = 3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89-1,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03-1,73). Частота других событий MACE была похожа в группах фебуксостата и аллопуринола, то есть нелетального инфаркта миокарда (3,6% против 3,8% пациентов; ЧСС 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), нелетального инсульта (2,3% против 2,3% пациентов; ЧСС 1,01; 95% ДИ 0,73-1,41) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов; ЧСС 0,86; 95% ДИ 0,59-1,26).

Частота смертности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов; ЧСС 1,22; 95% ДИ 1,01-1,47), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сопоставимыми для фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием с маскировкой конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (то есть пациенты в возрасте от 60 лет и старше и по крайней мере с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, отвечавшие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, если требовалось, им корректировали дозу с учетом клинической оценки, рекомендаций Европейской противоревматической лиги (EULAR) и утвержденной схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, которые получали максимальную переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения или фебуксостатом, или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, входящего в состав конечной точки Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), в том числе:

- госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры;

- нелетальный инсульт;

- смерть в результате сердечно-сосудистого осложнения.

Первичный анализ основывался на подходе, который учитывал данные пациентов, получавших лечение.

В целом были рандомизированы 6128 пациентов, из которых 3063 получали фебуксостат и 3065 - аллопуринол.

В первичном анализе данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, со скорректированным отношением рисков [ОР] 0,85 (95% ДИ: 0,70, 1,03), р < 0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не продемонстрировал существенной разницы между группами лечения: 65 (9,5 %) пациентов с событиями в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов с событиями в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ОР] 1,02 (95 % ДИ: 0,74-1,42); р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением смертности от ССЗ или по другим причинам как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом, в группе фебуксостата было меньше смертей (62 смерти от ССЗ и 108 смертей по другим причинам), чем в группе аллопуринола (82 смерти от ССЗ и 174 смерти по другим причинам).

При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКА® для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК® продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения АДЕНУРИКА® в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКА® (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95% доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p < .0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении АДЕНУРИКА®, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ® и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для АДЕНУРИКА® и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для АДЕНУРИКА® и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для АДЕНУРИКА® и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК® продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению АДЕНУРИКА® и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5-8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли АДЕНУРИК® в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0-1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax уменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом АДЕНУРИК® можно применять независимо от употребления пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием СУР1А1, СУР1А2, СУР2С8 или СУР2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почками. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостату (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКА® в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРІКУ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Смах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст.

При многократном пероральном применении АДЕНУРИКА® не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол.

При многократном пероральном применении АДЕНУРИКА® Смах и AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% выше соответственно, чем у мужчин. Однако Смах и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Показания

АДЕНУРИК® 80 мг и АДЕНУРИК® 120 мг:

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

АДЕНУРИК® 120 мг:

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

АДЕНУРИК® показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому вспомогательному веществу препарата, указанного в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме, что может вызвать миелотоксическую реакцию. В случае одновременного введения фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или меньше от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной коррекции дозы, которая основывалась на моделировании и имитационном анализе данных доклинических исследований на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, которые получали азатиоприн в дозе 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг).

Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевания не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, которые совместно назначаются, исключать нельзя.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев параллельное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax (максимальная концентрация) составляет 28 %, AUC (площадь под кривой) - 41 %, t1/2 (период полувыведения) - 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.

Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора ѴІІ.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг АДЕНУРИКА® 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и уменьшение Смах на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Особенности по применению

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Во время разработки лекарственного средства и в одном послерегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с уже имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например: инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксо