Адваграф капсулы пролонгированного действия 3 мг №50

Инструкция Адваграф капсулы пролонгированного действия 3 мг №50

Состав

действующее вещество: такролимус:

1 капсула содержит такролимуса (в виде кристаллогидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг;

другие составляющие: гипромелоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин, лаурилсульфат натрия; типографская краска (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е 172), гипролоза.

Лекарственная форма

Капсулы пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись «0,5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «647». Содержимое капсул – белого цвета порошок;

капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись «1 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «677». Содержимое капсул – белого цвета порошок;

капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись «3 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «637». Содержимое капсул – белого цвета порошок;

капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «687». Содержимое капсул – белого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина.

Код ATX L04A D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимую блокировку путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммуносупрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус ингибирует образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф ® (капсулы пролонгированного действия) – препарат в лекарственной форме, обеспечивающий длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения max составляет примерно 2 часа. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6–43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C 0 ) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С 0 ) концентраций такролимуса в крови позволяет выявить системную экспозицию препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения носит двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. 
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет около 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови – в среднем 47,6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет около 43 часов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом посредством цитохрома P450-3A4 (CYP3A4) и цитохрома P450-3A5 (CYP3A5). Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Остальные метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Следовательно, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения 14 С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности проявлялась в фекалиях. Приблизительно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях примерно 1% такролимуса определялся в неизмененном состоянии. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался; основным путем элиминации была желчь.

Показания

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств или растительных препаратов с установленным ингибирующим или индукционным действием на CYP3A4 может соответственно повысить или уменьшить концентрацию такролимуса в крови. Подобным образом, прекращение приема таких лекарственных средств или растительных лекарственных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, уровень такролимуса в крови.

Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие угнетения метаболизма желудочно-кишечного тракта. Воздействие на печеночный клиренс менее выражено.

Строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, тщательно контролировать функцию трансплантата, а также за удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность при одновременном применении веществ, имеющих потенциал, изменить CYP3A4, и в случае необходимости прервать или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Аналогично следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, перечислены в таблице ниже. Примеры взаимодействия между ЛС и отдельными веществами не должны быть исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому параллельно с такролимусом, с целью получить информацию о пути метаболизма, возможных взаимодействий, потенциальных рисков и конкретных мер. которые следует применить, рассматривая возможность параллельного применения.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом), может повысить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усилить имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать приема высокого потребления калия или калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, как амилорид. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Воздействие такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется, когда одновременно вводится такролимус. Кроме того, возможен синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса было показано, что данное лекарственное средство может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально снизить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (влияющим на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус, у которого такой эффект отсутствует, поскольку это может привести к изменению влияния микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты.

При переходе из циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным проведение мониторинга терапевтического эффекта микофеноловой кислоты.

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замещении лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированной формы. Это может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе к отторжению трансплантата, или другим побочным реакциям, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозировки; изменения лекарственных форм или режимов должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Адваграф не рекомендуется для применения детям из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению Адваграфа пролонгированного действия при отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами.

В настоящее время нет клинических данных по применению Адваграфа с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.

В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Вещества с потенциалом взаимодействия

Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять вместе с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможности взаимодействия лекарственных средств, что приведет к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапии невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости откорректировать дозу такролимуса, чтобы поддерживать одинаковую экспозицию такролимуса. Следует также тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT и клиническое состояние пациента.

Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации каждого пациента. Может потребоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Подобным образом, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если этого невозможно избежать, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы, если необходимо, откорректировать дозу такролимуса, для того чтобы поддерживать одинаковую экспозицию такролимуса. Следует также тщательно контролировать функцию трансплантата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Подобным образом, прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Р-гликопротеин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса со средствами, подавляющими Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться корректировка дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Растительные препараты

При применении Адваграфа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и терапевтического эффекта Адваграфа .

Другие взаимодействия

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 
Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования ослабленных живых вакцин.

Нефротоксичность

У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до ХПН. Следует тщательно наблюдать пациентов с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при одновременном применении такролимуса с препаратами, связанными с нефротоксичностью (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функции почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы при возникновении нефротоксичности.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, что может привести к состоянию, которое угрожает жизни. Следует немедленно при появлении подозрительных симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; При возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

пациентов , принимавших Програф, и потому возможны при лечении Адваграфом . В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. Другие факторы, повышающие риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предыдущего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфа или замене препарата другим иммунодепрессантом.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с факторами удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT и пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение уровня электролитов (см. Взаимодействие с другими лекарственными) средствами и другими видами взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (см. раздел «Побочные эффекты»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением Адваграфа этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛС или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе Адваграф , существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких, как инфекция ЦМВ, нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМ). обусловлена JC-вирусами. У пациентов также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С и/или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, включая отторжение трансплантата, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических. Профилактика и лечение должны соответствовать действующим клиническим установкам.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))

Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), что иногда приводит к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, усталостью, колебаниями и неврологом. лихорадкой. Если диагностирована ТМА, необходимо немедленное лечение, а по усмотрению врача следует рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Как сообщалось, у па