Альминда таблетки покрытые оболочкой 90 мг блистер №56

Инструкция Альминда таблетки покрытые оболочкой 90 мг блистер №56

Состав

действующее вещество: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора;

другие составляющие: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмальгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленглийколь 4

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATX B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство Альминда содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратно связывающим антагонистом рецепторов P2Y 12 прямого действия, что предотвращает аденозиндифосфат (АДФ) . . Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y 12 , препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает следующие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головную боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro ) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость, смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель угнетения агрегации тромбоцитов (ПАД) тикагрелором до 0,5 ч после применения нагрузки. примерно 41%. Максимальный эффект ПАД на уровне 89% достигался через 2–4 часа после применения дозы и сохранялся в течение 2–8 часов. У 90% пациентов окончательный показатель ПАД через 2 ч после применения дозы составил > 70%.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с получающими клопидогрель в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные по переходу с одного лекарственного средства на другое

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАД на 26,4%, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАД на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности применения тикагрелора были получены в двух исследованиях ІІІ фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором поровню с АКС АСУ.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO принимали участие 18624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 часа, которые лечили медикаментозно. ) или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, по разнице СС смерти и ИМ. Пациенты получали дозу нагрузки 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ – возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро, со снижением абсолютного риска (ЗАР) на 0,6% и снижением относительного риска (ЗВР) на 12% через 30 суток и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, при этом абсолютный риск снижался на 1,9% год, а относительный риск – на 16%. Это свидетельствует о целесообразности лечения тикагрелором, который применяют в дозе 90 мг дважды в сутки в течение 12 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение 54 пациентов с ГКС тикагрелором вместо клопидогреля позволит предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволит предотвратить 1 СС смерти (см. рисунок 1 и таблицу 4).

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела или пола пациента, наличия у него сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА) или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы и ингибиторы. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного в момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ВР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, которая составляла примерно 10% всей популяции исследования (p-значение = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось с уменьшением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На рисунке 1 показана оценка риска первого появления любого события в комбинированной конечной точке эффективности.

Рис. 1. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PLATO)

Тикагрелор снижал частоту событий первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как в популяции НС/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, так и в популяции инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (таблица 1). Таким образом, лекарственное средство Альминда по 90 мг дважды в сутки в сочетании с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ГКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентами, получающими стандартное медикаментозное лечение, и теми, кому проводили перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ).

Таблица 1. Анализ первичной и вторичной конечных точек эффективности (исследование PLATO)

a ЗАР – снижение абсолютного риска; ЗВР – снижение относительного риска = (1-соотношение рисков) ´ 100 %. Отрицательный показатель ЗВР показывает увеличение показателя относительного риска.

б За исключением бессимптомной формы ИМ.

в СРИ – серьезная рецидивирующая ишемия; РИ – рецидивирующая ишемия; ТИА – транзиторная ишемическая атака; АТП – артериальное тромботическое событие. Общее количество случаев ИМ включает случаи бессимптомного ИМ; Дата сообщения о событии установлена как дата события.

г Номинальный уровень значимости; все остальные формально статистически значимы по результатам определенного заранее многоуровневого тестирования.

Дополнительное генетическое исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не в значительной степени зависели от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота обширных кровотечений в исследовании PLATO не отличалась в группах тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышена при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями крупных кровотечений (ЗАР – 1,4 %, ЗВР – 8 % , ВР – 0,92;

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование

Для изучения возникновения желудочковой асистолии и других эпизодов аритмии в рамках исследования PLATO исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе из почти 3000 пациентов, из которых около 2000 имели записи как в острой фазе ГКС, так и через один месяц. Основным переменным, которое исследовалось, было появление желудочковой асистолии ≥ 3 секунды. По данным холтеровского мониторинга, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 секунд в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора (6,0%), чем в группе клопидогреля (3,5%) и 2,2% и 1,6% соответственно через 1 месяц (см. раздел «Особенности применения»); в группе тикагрелора такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (9,2% против 5,4% у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов в группе клопидогреля – 4,0% против 3,6% соответственно) , однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 месяц не отмечалось (2,0% против 2,1% для пациентов, принимавших тикагрелор, с ХСН и без нее соответственно, и 3,8% против 1,4% в нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или необходимость установления кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойно слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью тикагрелора2 90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и хотя бы один из факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хронической почечной недостаточностью (НН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения было запланировано применение антагониста рецепторов P2Y 12 , дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушение свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или обширное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 суток.

Клиническая эффективность

Рис. 2. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PEGASUS)

Таблица 2. Анализ первичной и вторичной конечных точек эффективности (исследование PEGASUS)

Соотношение рисков и p-значения подсчитывали отдельно для тикагрелора и терапии только АСК с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения как с единственной переменной.

Процентный показатель по методу Каплана – Мейера, подсчитанный через 36 месяцев.

Примечание: количество первых событий для компонентов СС смерть, ИМ и инсульт являются фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляются в число событий в комбинированной конечной точке.

(с) Указывает на статистическую значимость.

ДИ – доверительный интервал; СС – сердечно-сосудистая; Ср. – соотношение рисков; КМ – метод Каплана – Мейера; ИМ – инфаркт миокарда; N – количество пациентов.

Применение тикагрелора в дозах 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ЗВР на 16% и ЗАР на 1,27% при применении тикагрелора в дозе 60 мг и на 15% и 1,19% соответственно при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

На фоне подобия профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только лекарственное средство Альминда в дозе 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК тикагрелор в дозе 60 мг дважды в день значительно снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ЗВР СС смерти на 17%, ЗВР ИМ на 16% и ЗВР инсульта на 25%).

ЗВР комплексной конечной точки с 1-х по 360-е сутки (ЗВР на 17 %) и с 361-х суток и далее (ЗВР на 16 %) было практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и роста частоты больших кровотечений) применения тикагрелора в дозе 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предварительного лечения ингибитором АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов старше 75 лет (42%) по сравнению с пациентами младшего возраста (диапазон: 23–31%), с разницей по сравнению с плацебо. более 10% (42% против 29%) у пациентов старше 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойно слепом исследовании ІІІ фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг; массы тела. В группе применения тикагрелора медиана угнетение тромбоцитов составляло 35% до применения лекарственного средства и 56% через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора по влиянию на частоту развития вазоокклюзивных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований лекарственного средства Альминда во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро всасывается с медианой t max примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, медиана t max – примерно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*часа/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для C max и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом похожа на наблюдавшуюся в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа PEGASUS медиана C max тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*часа/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*часа/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что абсолютная средняя биодоступность тикагрелора составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21% и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно применять независимо от еды. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сравнимую с таковой у тикагрелора в виде целых таблеток в отношении AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) в случае приема измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция при приеме целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 часов ).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к угнетению.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y 12 . Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40% от системной экспозиции тикагрелора.

Вывод

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1% дозы. Основным путем выведения активного метаболита, наиболее вероятно, есть секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелора составил примерно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25% как для C max , так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов младшего возраста. Эти отличия не считаются клинически значимыми (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в день. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*часов/мл до 1458 нг*часов/мл, а среднее значение C max от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти отличия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита приблизительно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией НН, проходящих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора , 90 мг, в случае применения лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38% и 51% выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49% и 61% соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13–14% и Cmax 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было сходным у пациентов с нормальной функцией почек (см. способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелора был схож для обеих групп. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени в тяжелой степени не изучалось; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне, плазменные концентрации тикагрелора в среднем были подобными или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы; В ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобна таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания

Применение лекарственного средства Альминда одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

острым коронарным синдромом (ГКС) или

инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYРЗА4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие» с другими лекарственными средствами).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Тикагрелор предпочтительно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Воздействие лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38%, при этом AUC оставалась неизмененной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.

После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизмененной , тогда как AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32%, а Cmax снижалась на 15%.

Данные по одновременному применению тикагрелора с другими действующими веществами, также являющимися мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYРЗА4 (например с верапамилом, хинидином) и могут вызывать рост экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации нельзя избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследования клинического фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только. При наличии клинических показаний лекарственные средства, оказывающие влияние на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфий, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y 12 , в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и применяться к другим опиоидным средствам. Клиническая значимость такого взаимодействия не известна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфий одновременно. Для пациентов с глюкокортикостероидами, которым применение морфия нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y 12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y 12 с парентеральным введением.

Воздействие тикагрелора на другие лекарственные средства

Медицинские лекарственные средства CYP3A4

Симвастатин: одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может привести к побочным эффектам симвастатина, который следует сравнивать с ожидаемой пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC на 36%. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизируемые CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов никаких проблем с безопасностью применения статинов не возникало.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75%, а AUC – на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелор рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Воздействия тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Воздействие тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали.

Метаболизируемые лекарственные средства CYP2С9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и тол.

Розувастатин

Тикагрелор может оказывать влияние на выведение почками розувастатина, усиливая риск накопления последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозиции этинилэстрадиола примерно на 20%, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33% – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4%). дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы (ИПП), статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того нуждались в сопутствующих; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АЧЗ) или на результа