Аспироза капсулы 10мг/100мг №30

Инструкция Аспироза капсулы 10мг/100мг №30

Состав

действующие вещества: розувастатин, асетилсалициловая кислота;

1 капсула по 5 мг/100 мг содержит две таблетки:

1 таблетку розувастатина 5 мг (в виде розувастатина кальция 5,2 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

1 капсула по 10 мг/100 мг содержит две таблетки:

1 таблетку розувастатина 10 мг (в виде розувастатина кальция 10,4 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

1 капсула по 20 мг/100 мг содержит три таблетки:

2 таблетки розувастатина 10 мг каждая (в виде розувастатина кальция 10,4 мг каждая, вместе содержат 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция 20,8 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

вспомогательные вещества:

для таблетки розувастатина, покрытой пленочным покрытием: лактоза моногидрат (тип 100), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), магния оксид тяжелый, кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (тип 50);

пленочное покрытие: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, тальк, железа оксид желтый, лецитин (соя), железа оксид красный, ксантановая камедь, железа оксид черный;

для таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, стеариновая кислота;

капсула твердая: желатин, титана диоксид, индиготин-FD&C синий 2, железа оксид желтый.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 5 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 2; крышка: непрозрачная, темно-зеленого цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета.

Каждая капсула содержит две таблетки:

таблетка розувастатина 5 мг: таблетка круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета;

таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Капсулы по 10 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, светло-зеленого цвета, с надписью черного цвета «RSV 10»; корпус: непрозрачный, белого цвета, с надписью черного цвета «ASA 100».

Каждая капсула содержит две таблетки:

таблетка розувастатина 10 мг: таблетка круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета;

таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Капсулы по 20 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 0; крышка: непрозрачная, зеленого цвета, с надписью черного цвета «RSV 20»; корпус: непрозрачный, белого цвета, с надписью черного цвета «ASA 100».

Каждая капсула содержит три таблетки:

две таблетки розувастатина 20 мг вместе (по 10 мг каждая): таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета;

таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, другие комбинации. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота. Код АТХ C10BX05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин.

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень - орган-мишень для уменьшения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Лекарственное средство снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень алипопротеина В (апоВ), ХС-не ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень алипопротеина А-1 (апоА-И) - соответствующие данные указаны в таблице 1.

Лекарственное средство также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не ЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-И.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IІb

(откорректированное среднепроцентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота.

Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты (АСК) обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах (простагландина, который стимулирует агрегацию тромбоцитов и вызывает сужение сосудов). Поскольку абсорбируются даже небольшие дозы АСК, все циркулирующие тромбоциты на пути от желудочно-кишечного тракта к печени необратимо подавляются в предпеченочных мезентелиальных кровяных сосудах.

Эффект стойкий и обычно длится в течение всей 8-дневной жизни тромбоцитов.

В то же время, концентрации АСК во время постгепатической циркуляции лишь незначительно подавляют циклооксигеназу эндотелия, отвечающую за синтез простациклина (простагландина, который подавляет агрегацию тромбоцитов, но имеет сосудорасширяющее действие). Это действие является временным. Функция тромбоцитов, отвечающая за гемостаз, значительно не меняется.

После выведения АСК из крови, зародышевые эндотелиальные клетки повторно синтезируют простациклин. Как результат, разовая, низкая суточная доза АСК (< 100 мг/день) подавляет тромбоксан А2 в тромбоцитах, не влияя существенно на синтез простациклина.

Фармакокинетика.

Розувастатин.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение. Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (вместе всосанное и невсосанное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7 %). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев.

Раса. Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находившихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании больных с различной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентами, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Ацетилсалициловая кислота.

Всасывание. После приема внутрь АСК быстро всасывается из проксимальной части тонкого кишечника, однако, во время процесса всасывания значительная часть дозы гидролизуется в стенке желудка. Пик концентрации в плазме крови наступает через 0,5-2 часа. Прием пищи снижает скорость, но не степень всасывания АСК. Во время и после абсорбции она превращается в основной активный метаболит - кислоту салициловую.

Распределение. Объем распределения АСК составляет примерно 0,20 л/кг массы тела. Салициловая кислота связывается с белками плазмы крови на 90 % (в первую очередь с альбумином).

Салициловая кислота медленно проникает в семенной и суставную жидкость, проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко.

Метаболизм. Салициловая кислота, которая формируется во время гидролиза из АСК, имеет короткий период полувыведения, который составляет примерно 15-20 минут.

Салициловая кислота далее превращается в конъюгаты глицина и глюкуроновой кислоты, а также небольшая часть оксидируется в гентизиновую кислоту.

При более высоких терапевтических дозах метаболический потенциал салициловой кислоты повышается, и фармакокинетика становится нелинейной. Это увеличивает видимый период полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов примерно до 24 часов.

Выведение. АСК почти полностью выводится почками в форме салициловой кислоты (около 10 %), салицилмочевой кислоты (около 75 %) и конъюгатов салицилмочевой кислоты (около 10 %). Канальцевая реабсорбция салициловой кислоты зависит от рН. Если моча щелочная, процент неизмененной салициловой кислоты в выделенной моче может увеличиться примерно с 10 % до 80 %.

Доклинические данные.

Доклинический профиль безопасности АСК хорошо задокументирован. В ходе исследований на животных салицилаты вызывали повреждение почек без каких-либо других органических поражений. АСК была достаточно исследована относительно мутагенности и канцерогенности; релевантных доказательств мутагенных или карциногенных свойств не обнаружено. Салицилаты оказывали эмбриотоксическое и тератогенное влияние в исследованиях на различных видах животных (например, сердечные и костные мальформации, гастрошизис).

Сообщалось о случаях расстройств имплантации, эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние и влияние на способность к обучению ребенка после пренатального действия салицилатов.

Показания

Лекарственное средство предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется при применении розувастатина и ацетилсалициловой кислоты в дозах, равных дозам данной комбинации.

Противопоказания

Связаны с комбинацией действующих веществ.

Повышенная чувствительность к розувастатину, салицилатам, другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Период беременности и кормления грудью. Также противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Связанные с розувастатином:

Активные заболевания печени, включая невыясненное стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающее в 3 раза верхнюю границу нормы.

Миопатия. Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) < 60 мл/мин);

гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;

принадлежность к монголоидной расе. Пациентам монголоидной расы противопоказано применение дозы розувастатина 40 мг;

сопутствующее применение фибратов.

Сопутствующее лечение софосбувиром, велпатасвиром, воксилапревиром или циклоспорином.

Связаны с ацетилсалициловой кислотой:

Астма, ринит, носовые полипы в анамнезе; противопоказано применять пациентам с мастоцитозом в анамнезе, у которых при применении ацетилсалициловой кислоты могут возникнуть тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, снижением давления, тахикардией и рвотой).

Острая или рецидивная пептическая язва и/или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, другие типы кровотечений, в частности цереброваскулярное кровоизлияние.

Геморрагический диатез, нарушения свертываемости, такие как гемофилия и тромбоцитопения.

Печеночная недостаточность тяжелой степени.

Застойная сердечная недостаточность тяжелой степени.

Подагра.

Комбинация с метотрексатом в дозировке 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Розувастатин.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение лекарственного средства АспіРоза® с препаратами, подавляющими эти транспортные белки, может вызвать повышение концентраций розувастатину в плазме крови и увеличение риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 2).

Циклоспорин. В период сопутствующего применения значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать AUC розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение лекарственного средства и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства, учитывая ожидаемый рост AUC розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, липидоснижающие препараты (≥ 1 г/сут) и ниацин (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Следовательно, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2).

При необходимости применения лекарственного средства АспиРоза® с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу лекарственного средства нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, следует начинать применять лекарственное средство АспиРоза® с дозы 5 мг/100 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу лекарственного средства АспиРоза® следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины)

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения лекарственного средства АспіРоза® или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения лекарственного средства или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МЧС как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при дальнейшем изменении его дозировки.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных по фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, которые одновременно применяли розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т. ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Были сообщения о рабдомиолиз (в частности некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение АспіРозою® следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (также см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как АСК, НПВС, тиклопидин, клопидогрель, тирофибан, эптифибатид, увеличивает риск кровотечения, как и их сочетание с гепарином и его производными (гирудин, фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами и тромболитическими препаратами. Клинические и биологические параметры гемостаза следует регулярно контролировать у пациентов, для которых планируется тромболитическая терапия.

Противопоказаны комбинации.

В случае применения АСК с метотрексатом в дозах 15 мг/неделю и более повышается гематологическая токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы) (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, которые не рекомендуются.

Урикозурические средства (например, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): учитывая снижение эффективности вследствие конкурентного действия на выведение мочевой кислоты через почечные канальцы одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами не рекомендуется.

В случае одновременного применения с АСК происходит повышение уровней фенитоина и вальпроата в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с протеинами плазмы, снижая метаболизм последней. Вследствие этого плазменные уровни вальпроата повышаются, что приводит к увеличению частоты развития побочных реакций с появлением признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.

Могут развиться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечения вследствие синергического влияния.

В случае одновременного применения с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.

В случае одновременного применения с АСК антидиабетических средств (например инсулин, сульфонилмочевина) возможно снижение уровня сахара в крови.

Комбинации, которые нужно применять с осторожностью.

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами АСК: снижение действия диуретических средств. Есть риск острой почечной недостаточности из-за уменьшения скорости клубочковой фильтрации, как следствие снижения синтеза простагландинов в почках. Снижение эффективности может быть вызвано антагонистами альдостерона (спиронолактон и канреноат калия) или петлевыми диуретиками (например, фуросемидом). В начале лечения пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости; следует контролировать функцию почек.

Системные глюкокортикостероиды: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатами после прекращения терапии глюкокортикостероидами.

Метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю: одновременное применение метотрексата и АСК повышает гематологическую токсичность метотрексата за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой. В течение первых недель использования комбинированной терапии следует контролировать недельный анализ крови. Следует проводить тщательный мониторинг в случае даже легкой почечной дисфункции, а также у пациентов пожилого возраста.

Гепарин: у пациентов, которые одновременно принимают АСК и гепарин в терапевтических дозах, а также у пациентов пожилого возраста повышается риск кровотечения. При совместном применении следует тщательно контролировать международное нормализованное соотношение, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или время кровотечения.

Комбинации, в отношении которых есть предостережения.

Другие антикоагулянты (производные кумарина, профилактические дозы гепарина), другие антиагреганты и другие тромболитические препараты: повышенный риск кровотечения.

НПВС: повышенный риск повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта, возникновения кровотечения и пролонгация времени кровотечения.

Одновременное применение с НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. раздел «Особенности применения»).

Метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их приеме. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкую дозу ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.

Антациды могут увеличить выведение АСК почками, делая мочу щелочной.

Алкоголь: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, пролонгация времени кровотечения.

Антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ и β-блокаторы): в случае одновременного применения АспиРозы® и указанных лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.

Усиление действия барбитуратов, лития, сульфонамидов и трийодтиронина.

Удлинение периода полувыведения из плазмы крови пенициллина.

Особенности по применению

Розувастатин.

Влияние на почки.

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота возникновения серьезных побочных явлений со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях была выше при применении дозы розувастатина 40 мг. В таких случаях следует регулярно проверять функцию почек у пациента.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, например: миалгия, миопатия, изредка - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин, особенно в дозах более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечали при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поскольку есть возможность фармакодинамического взаимодействия, такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, выше при применении дозы 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК).

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КФК значительно повышены > 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ. Если результат повторного анализа подтверждает что исходное значение КФК более чем в 5 раз превышает ВНМ, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения.

АспиРозу®, как и другие средства, содержащие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

нарушение функции почек;

гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы или фибратов;

злоупотребление алкоголем;

возраст - 70 лет;

ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни КФК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КФК значительно повышены ( > 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и в