Инструкция Азалептол таблетки 100 мг блистер №50
Состав
действующее вещество: клозапин;
1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 25 мг - однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру;
таблетки по 100 мг - однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.
Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Азалептол-это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов.
Фармакологические эксперименты продемонстрировали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность в отношении D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азалептол проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Азалептол эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у трети пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев - примерно у 60% пациентов.
Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении клозапина значительно уменьшился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что дает возможность избежать таких нежелательных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Фармакокинетика.
Абсорбция
Всасывание Азалептола после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Азалептол подвергается умеренному метаболизму; биодоступность составляет 50-60 %.
Распределение
В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 литра/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет почти 95%.
Биотрансформация / метаболизм
Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологическую активность имеет лишь один из его основных метаболитов - десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее длительное.
Выведение
Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов (6-26 часов). После однократных доз 75 мг средний период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение по крайней мере 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было обнаружено в моче и кале. Примерно 50% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% - с калом.
Линейность/нелинейность
Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.
Фармакокинетика отдельных групп пациентов
Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчевыводящих путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.
Показания к применению
Устойчивая к терапии шизофрения
Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или толерантными к стандартным нейролептикам по нижеуказанным определениям.
Резистентность к стандартным нейролептикам - это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению.
Непереносимость стандартных нейролептиков - это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые нежелательные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.
Риск рецидива суицидальных попыток
Азалептол показан для долговременного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.
Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона
Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.
Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности моторных симптомов после применения следующих мероприятий:
отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;
невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином;
нарушение функции костного мозга;
эпилепсия, не поддающаяся контролю;
алкогольный или другие токсические психозы, медикаментозные интоксикации, коматозные состояния;
сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например миокардит);
острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
паралитическая непроходимость кишечника;
одновременное применение с препаратами, которые, как известно, могут вызвать возникновение агранулоцитоза; не следует также одновременно применять депо-нейролептики.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, оказывающие существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять препарат с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.
Азалептол может усиливать действие алкоголя и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) на ЦНС, а также депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Сообщалось о летальных случаях после применения комбинации клозапина и этих веществ (в том числе метадона). Особая осторожность нужна, когда Азалептол назначают в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который иногда может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неизвестно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.
Одновременное применение лития или других лекарственных средств, действующих на ЦНС, повышает риск злокачественного нейролептического синдрома.
Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, которые имеют антихолинергический, антигипертензивный эффекты или угнетают дыхание.
Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол может ослаблять прессорный эффект норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.
Препарат может снижать судорожный порог, что обусловливает необходимость в коррекции дозировки противоэпилептических препаратов. Редко поступали сообщения о тяжелых эпилептических припадках, включая первые эпизоды судорожных припадков и отдельные случаи делирия после одновременного применения препарата Азалептол и вальпроевой кислоты. Эти эффекты могут быть обусловлены фармакодинамическим взаимодействием, механизм которого на сегодняшний день не установлен.
Препарат может повышать плазменные концентрации веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы (например, варфарина и дигоксина) за счет их вытеснения из плазменных белковых комплексов. При необходимости следует откорректировать дозировку веществ, связывающихся с белками.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат одновременно с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.
Фармакокинетические взаимодействия
Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Это сводит к минимуму риск метаболических взаимодействий вследствие влияния на отдельную изоформу. Несмотря на это, необходим тщательный мониторинг уровней клозапина в плазме крови у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, которым присуща аффинность к одному или нескольким из этих ферментов.
Одновременное применение веществ, влияющих на эти изоферменты, может привести к росту или снижению уровней клозапина в плазме крови и/или одновременно введенных веществ.
Теоретически, клозапин может вызывать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств класса 1с, что, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6. Может возникнуть необходимость применения указанных препаратов в меньших дозах. Однако на сегодняшний день не поступало сообщений о клинически значимых взаимодействиях.
Комбинация препарата Азалептол с веществами, влияющими на активность изоферментов CYP450, может обусловить снижение или рост уровней клозапина в плазме крови:
Ингибиторы
Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин (ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин (ингибитор CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) или пероральные контрацептивы (1A2, 3A4, 2C19), с высокими дозами препарата Азалептол ассоциируется с повышением уровня клозапина в плазме крови и ростом частоты нежелательных эффектов.
Поступали сообщения о повышении уровней клозапина в плазме крови у пациентов, принимавших препарат в комбинации с флувоксамином (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2; повышение до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (ІЗЗС), такими как пароксетин (ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин (ингибитор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (ингибитор CYP2D6, повышение до 2 раз) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор CYP1A2 с, возможно, самым низким среди всех ИЗЗС потенциалом клинически значимого взаимодействия). Однако, были получены сообщения о клинически значимых взаимодействиях после одновременного применения циталопрама и клозапина. Повышение концентрации клозапина также наблюдалось у пациентов, принимавших это лекарственное средство в комбинации с венлафаксином.
Азольные антимикотические средства и ингибиторы протеаз являются мощными ингибиторами/индукторами CYP3A4. Можно также ожидать, что эти препараты будут вызывать клинически значимые взаимодействия с клозапином. Однако на сегодняшний день сообщения о таких взаимодействиях не поступали.
Субстраты
Кофеин (субстрат CYP1A2) может повышать уровни клозапина в плазме крови. Уровни клозапина в плазме крови снижаются примерно на 50% после пяти дней без приема кофеина. Об этом следует помнить, если меняется количество чашек кофе или чая, которые выпиваются ежедневно. Значительный рост уровней клозапина и N-десметилклозапина наблюдался после одновременного приема 2х250 мг ципрофлоксацина. Также сообщалось о взаимодействии с норфлоксацином и эноксацином.
Индукторы
Лекарственные средства, индуцирующие P450 CYP3A4 (например, карбамазепин и рифампицин), могут снижать уровни клозапина в плазме крови. Прекращение одновременного приема карбамазепина приводило к росту уровней клозапина в плазме крови.
Установлено, что одновременное применение фенитоина приводит к снижению уровней клозапина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффективности ранее эффективной дозы препарата Азалептол.
Табакокурение индуцирует CYP1A2. Резкий отказ от курения у заядлых курильщиков, таким образом, может привести к росту уровней клозапина в плазме крови, и к увеличению частоты нежелательных эффектов.
Омепразол является индуктором CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (повышение концентраций клозапина после приема омепразола и пантопразола или комбинации ланзопразола и пароксетина).
Особенности по применению
Потенциально тяжелыми побочными эффектами лечения препаратом Азалептол является гранулоцитопения и агранулоцитоз, наблюдается с частотой 3% и 0,7% соответственно. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни.
Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеуказанные меры предосторожности являются обязательными.
Итак, препарат Азалептол можно применять только пациентам с шизофренией или пациентам с психотическими расстройствами, которые развиваются в период болезни Паркинсона, пациентам, которые продемонстрировали отсутствие ответа или неадекватную реакцию на другие нейролептики или у которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в частности поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков;
Препарат Азалептол также можно применять пациентам с шизофренией и шизоаффективным расстройством, которым, учитывая историю болезни или текущую клиническую картину, грозит долгосрочный риск рецидива суицидального поведения.
Из-за рисков, связанных с применением препарата Азалептол, его назначение возможно, если:
пациенты на исходном уровне имеют нормальное количество лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5х109/л) и нормальную лейкоцитарную формулу и
вычисление общего количества лейкоцитов у пациентов и, если возможно, абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться в течение всего лечения и 4 недели после полного прекращения лечения препаратом Азалептол;
Пациентам с медикаментозно индуцированной дискразией крови в анамнезе ни в коем случае не следует назначать препарат Азалептол (см. «Противопоказания»).
Врачи, назначающие этот препарат, должны четко придерживаться рекомендаций по мерам безопасности.
Во время проведения каждой консультации пациенту, получающему Азалептол, нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться какое-либо инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов
За 10 дней до начала лечения Азалептолом необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5х109/л [3500/мм3] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0х109/л [2000/мм3]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов нужно контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, в дальнейшем - не менее одного раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Азалептол. Во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.
Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями
Тем пациентам, у которых терапия Азалептолом, длившаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять не чаще чем один раз в 4 недели. Если же терапия Азалептолом была прекращена на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата нужно оттитровать повторно.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов
Если в первые 18 недель лечения Азалептолом количество лейкоцитов снижается до 3,5х109/л (3500/мм3) и 3,0х109/л (3000/мм3) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0х109/л (2000/мм3) и 1,5х109/л (1500/мм3), анализы гематологических показателей нужно проводить не менее 2 раз в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижаются до 3,0х109/л (3000/мм3) и 2,5х109/л (2500/мм3), абсолютное количество нейтрофилов - до 1,5х109/л (1500/мм3) и 1,0х109/л (1000/мм3).
Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. «Значительное снижение» определяется как однократное снижение количества лейкоцитов до 3,0х109/литр (3000/мм3) или более, или общее снижение до 3,0х109/л (3000/мм3) или более в течение трех недель.
Немедленное прекращение лечения препаратом Азалептол является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3 (3,0х109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5х109/л) после 18 недель. В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением по развитию гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. После прекращения применения препарата Азалептол анализ гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.
Если после отмены препарата Азалептол наблюдается дальнейшее снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм3 (2,0х109/л) или абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000/мм3 (1,0х109/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Если возможно, пациента следует госпитализировать в специализированное гематологическое отделение; могут быть показаны защитная изоляция и применение GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) или G-CSF (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Лечение колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения количества нейтрофилов до уровня, превышающего 1,0х109/л (1000/мм3).
В случае развития инфекции необходимо немедленно начать антибактериальную терапию из-за риска септического шока.
Пациентам, у которых применение препарата Азалептол было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать этот препарат. Рекомендуется подтвердить результаты общего анализа крови, проведя это обследование два дня подряд. Однако препарат Азалептол следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови.
Рецепты, назначенные врачом, для получения препарата Азалептол следует пометить как «ПАК» (полный анализ крови).
Препарат Азалептол необходимо отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0х109/л (3000/мм3; см. «Побочные реакции»); терапию можно возобновить только после уменьшения количества эозинофилов до значения ниже 1,0х109/л (1000/мм3).
В случае тромбоцитопении (см. «Побочные реакции») препарат Азалептол следует отменить, если количество тромбоцитов снижается ниже 50 × 109/л (50 000/мм3).
Кардиотоксичность
Начальная доза для пациентов с сердечными заболеваниями должна быть низкой (12,5 мг однократно в первый день). Увеличивать дозу следует медленно и постепенно (см. «Способ применения и дозы»). Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Противопоказания»). Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе следует направить на консультацию к специалисту по дальнейшему обследованию, которое должно включать ЭКГ (см. «Противопоказания»). Такие пациенты могут принимать препарат Азалептол, только если ожидаемая польза значительно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до лечения.
Во время проведения лечения препаратом Азалептол может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях (примерно в 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания с возможным летальным исходом. Такие реакции развиваются вероятнее всего при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Следовательно, в начале лечения препаратом Азалептол необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении пациента лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
Тахикардия, возникающая в покое и сопровождающаяся аритмией, одышка или симптомы сердечной недостаточности могут изредка наблюдаться в первые два месяца лечения, и очень редко - после этого (смотрите «Побочные реакции»). Если возникают эти симптомы, особенно в период повышения дозы, следует как можно скорее провести диагностику, чтобы исключить миокардит. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Иногда инфаркт миокарда был летальным.
Однако имеющиеся у пациента ранее тяжелые заболевания сердца значительно затрудняют оценку причинно-следственной связи.
При подозрении на миокардит или кардиомиопатию применение препарата Азалептол нужно немедленно отменить, а пациент должен сразу обратиться к кардиологу.
Аналогичные признаки и симптомы могут также развиться на более поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В таких случаях показано проведение дальнейших обследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применение препарата Азалептол необходимо отменить. Пациентам, перенесшим клозапин - индуцированный миокардит или кардиомиопатию, не следует возобновлять прием этого препарата.
В некоторых случаях миокардита (примерно 14 %) и перикардита/перикардиального выпота также сообщалось об эозинофилии; неизвестно, однако, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.
Возможно развитие недостаточности митрального клапана у пациентов, у которых диагностирована кардиомиопатия на фоне лечения клозапином. Имеющиеся данные о случаях развития недостаточности митрального клапана у пациентов с кардиомиопатией при терапии клозапином. В данных случаях при двухмерной эхокардиографии отмечена регургитация слабой и средней степени.
Удлинение интервала QT
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.
Цереброваскулярные нежелательные явления
Повышение почти в 3 раза риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых атипичных нейролептиков у пациентов с деменцией. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других нейролептиков и для других категорий пациентов. Азалептол следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.
Эпилепсия
Препарат Азалептол может снижать судорожный порог. Пациенты, имеющие в анамнезе эпилепсию, требуют тщательного мониторинга состояния на фоне терапии препаратом Азалептол, учитывая сообщения о связанных с приемом препарата судорожные припадки (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких случаях дозу следует уменьшить и, если необходимо, начать лечение противоэпилептическими средствами.
Пациентам, имеющим в анамнезе приступы судорог, лечение следует начинать с однократного приема 12,5 мг в первый день, а увеличение дозы должно быть медленным и осуществляться постепенно (см. «Способ применения и дозы»).
Повышение температуры тела
Во время лечения препаратом Азалептол у пациентов может развиваться транзиторное повышение температуры тела выше 38°C с пиком заболеваемости в первые три недели лечения. Это повышение температуры тела в большинстве случаев имеет доброкачественный характер. В некоторых случаях оно может ассоциироваться с увеличением или с уменьшением количества лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность инфекции или развитие агранулоцитоза. Причиной высокой температуры может быть развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагностирован ЗНС, лечение препаратом Азалептол следует немедленно прекратить и начать необходимые терапевтические мероприятия.
Препарат Азалептол может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, вследствие чего возрастает риск тромбоэмболии; поэтому таким пациентам необходимо избегать снижения двигательной активности.
Антихолинергические эффекты
Препарату Азалептол присущи антихолинергические свойства, которые могут вызывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг состояния пациента необходим при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств препарат Азалептол может вызывать нарушения перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости, паралитической непроходимости кишок, ишемии кишечника, некротического колита, некроза кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными (см. «Побочные реакции»).
Особого внимания требуют пациенты с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие препараты, которые могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например: различные нейролептики, антидепрессанты, противопаркинсонические средства и опиоиды), поскольку у этих пациентов возможно ухудшение состояния. Чрезвычайно важным является определение и лечение запора, при применении препарата пациентам с запорами или непроходимостью кишечника в анамнезе следует дополнительно назначать профилактическое слабительное лечение.
С особой осторожностью необходимо назначать препарат одновременно с другими бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия; см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Метаболические нарушения
Атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/ цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.
Гипергликемия
Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи с Азалептолом, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азалептола. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азалептола на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был ранее, не исследовалось. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. У пациентов, которые применяют Азалептол и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, возможно нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях удается нормализовать уровень глюкозы в крови после отмены атипичных нейролептиков; в других случаях гипергликемия требует дальнейшего лечения даже после прекращения приема нейролептиков.
Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азалептола.
Дислипидемия
Нежелательные явления, связанные с изменением массы тела, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Азалептол. Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически в течение лечения.
Увеличение массы тела
Увеличение массы тела наблюдается в случае применения препарата Азалептол. Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.
Особые группы пациентов
Пациенты с заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азалептол, но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения препаратом Азалептол развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, нужно провести исследование функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым или если развиваются симптомы желтухи, лечение препаратом Азалептол следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Азалептол следует тщательно контролировать печеночную функцию.
Расстройства со стороны почек
Начальная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести должна быть низкой (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения) (см. «Способ применения и дозы»).
Применение пациентам в возрасте от 60 лет
Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с самой низкой дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).
Лечение препаратом Азалептол может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.
Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Азалептол, таких как задержка мочи и запор.
Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией
Данные, полученные в ходе двух крупных наблюдаемых исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, которые получают лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. Как факторы риска в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы точно оценить величину риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.
Повышенный риск летального исхода отмечался среди пациентов пожилого возраста (≥60 лет), которые страдали связанными с деменцией психотические/поведенческие расстройства и принимали атипичные нейролептики, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Анализ результатов 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что риск смертности в этой популяции пациентов был в 1,6-1,7 раза выше, чем у тех, кто принимал плацебо. Факторы риска повышенной смертности при применении нейролептиков включают: седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевания легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).
Азалептол не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.
Симптомы «эффекта рикошета» / отмены
Если есть необходимость во внезапном прекращении применения препарата (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать относительно повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической активности, таких как п
