Инструкция Брилинта таблетки покрытые пленочной оболочкой 60 мг блистер №56
Состав
действующее вещество: тикагрелор;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг тикагрелора;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой на одной стороне и гладкие на обратной.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия
Брилінта содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратно связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, что предотвращает аденозиндифосфат (АДФ)-опосредованным P2Y12-зависимым активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.
Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).
Тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость-смертность) четко не установлена.
Фармакодинамические эффекты
Начало действия
У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель угнетения агрегации тромбоцитов (ПАО) тикагрелором через 0,5 часа после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41 %, с максимальным эффектом ПАО на уровне 89 % через 2-4 часа после применения дозы, который сохранялся в течение 2-8 часов. У 90 % пациентов окончательный показатель ПАО через 2 часа после применения дозы составлял > 70 %.
Конец действия
Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, является повышенным по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры.
Данные по переходу с одного препарата на другой
Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению АД на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению АД на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. раздел »
Способ применения и дозы
«).
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях 3-й фазы:
Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients - Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.
Исследование PLATO (острый коронарный синдром)
В исследовании PLATO принимали участие 18 624 пациента, у которых за последние 24 часа были отмечены симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, и которых сначала лечили медикаментозно или с помощью ПКВ (перкутанное коронарное вмешательство), АКШ (аортокоронарное шунтирование).
Клиническая эффективность
На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора по 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля в дозе 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ - возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.
Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечивало снижение абсолютного риска (АЗР) на 1,9 % в год и снижение относительного риска (ОРР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволило предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 сердечно-сосудистую смерть.
Большая эффективность лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем стабильно наблюдалась во многих подгруппах, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, или реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без повышения сегмента ST, так и у пациентов с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST.
Наблюдалось слабо достоверное взаимодействие лекарственных средств в регионе, в результате чего отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки свидетельствует в пользу тикагрелора в других странах мира, однако в пользу клопидогреля - в Северной Америке, которая составляла примерно 10% от всей популяции исследования (р-значение взаимодействия равно 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку с увеличением дозы АСК наблюдалось уменьшение эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Брилинта должны составлять 75-150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Лечение препаратом Брилінта уменьшало частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как у пациентов с нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST, так и у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Следовательно, препарат Брилінта в дозе 90 мг дважды в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначен пациентам с ОКС (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе пациентам, которым проводится медикаментозное лечение, перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ).
Генетическое подопытное исследование PLATO
Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO позволило установить связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелору по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.
Комплексная составляющая эффективности и безопасности
Комплексная составляющая эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (АЗР - 1,4 %, ВЗР - 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.
Клиническая безопасность
Холтеровское дополнительное исследование.
По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов, у которых наблюдались эпизоды желудочковой асистолии ≥ 3 секунд в острой фазе острого коронарного синдрома, было больше в группе тикагрелору, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелору и клопидогреля через один месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.
Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)
Исследование PEGASUS TIMI-54 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, в параллельных группах, международным многоцентровым исследованием типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, которое проводилось с целью оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75-150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.
Пациенты подходили для участия в исследовании, если их возраст составлял 50 лет или более, они перенесли ИМ (за 1-3 года до рандомизации), а также имели по крайней мере один из перечисленных ниже факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ранее перенесенный ИМ, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность не в терминальной стадии.
Пациенты не подходили для участия в исследовании, если у них планировалось применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; если у них были нарушения свертываемости крови или ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; если у них имело место желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или если они перенесли большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.
Клиническая эффективность
Схемы применения тикагрелора в дозах 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК были более эффективными для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, что обусловливало снижение относительного риска на 16% и снижение абсолютного риска на 1,27% в случае применения тикагрелора в дозе 60 мг и на 15% и 1,19 % соответственно в случае применения тикагрелора в дозе 90 мг.
Несмотря на сходство профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг, существуют доказательства, что более низкая доза лучше переносится и имеет лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилінта в дозе 60 мг дважды в сутки с одновременным применением АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.
Относительно только АСК, тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки вызывал значимое снижение частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт. Снижение частоты первичной комплексной конечной точки было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ВЗР сердечно-сосудистой смерти на 17 %, ВЗР ИМ на 16 % и ВЗР инсульта на 25 %).
ВЗР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ВЗР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ВЗР на 16 %) был практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора в случае продолжения лечения более 3 лет ограничены.
Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, но рост частоты больших кровотечений) применение тикагрелору в дозе 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного инфаркта миокарда или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).
Клиническая безопасность
Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами младшего возраста (диапазон: 23-31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг.
Абсорбция
Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax примерно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна таковой, наблюдавшейся в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC - 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC - 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.
Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами P-gp.
Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2-48 часов).
Распределение
Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительным образом связываются с белками плазмы крови человека (99,0%).
Биотрансформация
CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до угнетения.
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также является активным, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40 % от системной экспозиции тикагрелора.
Выведение
Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, наиболее вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял примерно 7 часов, активного метаболита - 8,5 часа.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 75 лет) с ГКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов младшего возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети
Применение тикагрелора детям не изучали (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).
Пол
У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции почек
Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита - примерно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени
Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелора был сходным для обеих групп. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось; информации относительно фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне.
Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Этническая принадлежность
У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения, была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.
Показания к применению
Применение препарата Брилинта одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с
- острым коронарным синдромом (ОКС) или
- инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»).
Активное патологическое кровотечение.
Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).
Нарушение функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами СУР3А4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.
Влияние других лекарственных средств на тикагрелор
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) оказывать такое же влияние, а потому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Умеренные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, а потому их можно применять одновременно с тикагрелором.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, а потому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)
Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32%, а Cmax снижалась на 15%.
Данные по одновременному применению тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами СУР3А4 (например с верапамилом, хинидином) и могут обусловливать рост экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.
Другие
Исследования клинической фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.
После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.
Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4
- Симвастатин - одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2-3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может иметь подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.
- Аторвастатин - одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.
- Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало.
Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.
Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин)
Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC - на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому в случае одновременного применения P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелор рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.
Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали.
Лекарственные средства, которые метаболизируются СУР2С9
Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозиции этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива в случае одновременного применения левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.
Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию
Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин).
Другая сопутствующая терапия
В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.
Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АЧЗ) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.
В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.
Особенности применения
Риск кровотечения
Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять таким группам пациентов:
Пациентам со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или недавними хирургическими вмешательствами, расстройствами свертываемости крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелору противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам, которые одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелора) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства).
Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируемая.
Хирургическое вмешательство
Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.
В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование (АКШ), в группе тикагрелору случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве, и антитромбоцитарный эффект является нежелательным, применение тикагрелора следует прекратить за 7 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
Пациенты, перенесшие ишемический инсульт
Пациентов с ГКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить препаратом Брилінта до 12 месяцев (исследование PLATO).
В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, из-за отсутствия данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.
Нарушение функции печени
Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания »). Опыт применения тикагрелору пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, а потому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).
Пациенты с риском брадикардии
Поскольку в более раннем клиническом исследовании наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков, пациентов с повышенным риском брадикардии (например пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелору. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»).
Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию.
Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Во время холтеровского исследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в течение острой фазы ГКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогреля. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или возникновения необходимости установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).
Одышка
У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой/ хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большую продолжительность или усиление одышки, следует провести полное обследование и, при наличии непереносимости препарата, следует прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию
