Целебрекс капсулы 200 мг блистер №20

Инструкция Целебрекс капсулы 200 мг блистер №20

Состав

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; повидон; натрия кроскармелоза; магния стеарат; желатин; титана диоксид (Е 171); шеллок; этанол безводный; спирт изопропиловый; спирт бутиловый; пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы (содержат гранулы от белого до почти белого цвета). Белый непрозрачный корпус с золотистой полосой, содержащий белую «200»; белая непрозрачная крышка с золотистой полосой, содержащая белую «7767». Каждая золотистая полоса почти, но не полностью очерчивает капсулу.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам invivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

- тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата Целебрекс в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации крови. . Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Целебрекс нельзя применять как заменитель аспирина для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли Целебрекс на тромбоциты по повышению риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс.

- задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. ниже «Влияние на прием пищи»). Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев представлены в таблице1.

Таблица1.

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1.

Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

- влияние приема пищи. При применении капсул Целебрекс с пищей с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1–2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10% до 20%. При применении препарата натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, которые связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата Целебрекс с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целебрекс в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (см. «Способ применения и дозы»).

Деление. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (приблизительно на 97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественное связывание с эритроцитами.

Вывод.

- метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется посредством CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

- экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также выявлялось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет абсорбционный процесс, что делает период полувыведения (t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11 часов в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

- пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC – на 50% выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечения следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

– Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита. для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% по сравнению с клиренсом у взрослого пациента с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом плазме крови к той , что наблюдалось во время клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили и также не проводили исследование продолжительностью более 24 недель.

- расовая принадлежность. По результатам метаанализа фармакокинетических исследований было сделано предположение, что показатель AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

- нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование с участием пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев группы контроля. Поэтому рекомендованную суточную дозу препарата Целебрекс в капсулах следует уменьшить примерно на 50% при применении пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс по классификации Чайлда-Пью).

- нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было.

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали, что:

- аспирин. При применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Относительно клинически значимых взаимодействий НПВП с аспирином см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

- препараты лития. В исследовании, проводившемся с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у пациентов, применявших 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Целебрекс в дозе 200 мг 2 раза в сутки. по сравнению с применявшими только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P4502C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- другие лекарственные средства. Были проведены исследования in vivo относительно влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий.

Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3–7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3% до 1,0% для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе двойно слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями с высоким риском их развития сравнивался. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена дважды в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80%) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists' Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя смерть из-за сердечно-сосудистых заболеваний (включая смерть от кровоизлияний), нелетальный инфар и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) как гастропротектор. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз аспирина.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеперечисленных препаратов на артериальное давление, измеренное во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам составила 1,6% в группе целекоксиба, 1,8% в группе ибупрофена и 2,0% в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION не приемлемы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов по состоянию на четвертый месяц применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки снижало среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. в соответствии. Эти изменения продемонстрировали статистически и клинически значимую разницу в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разницей в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном

Показания

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита (см. «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания

Целебрекс® противопоказан пациентам:

- с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);

- с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);

- после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);

- в которых были зарегистрированы реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам (см. раздел «Особенности применения»);

- с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярной болезнью;

- с активной пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением;

- с расчетным клиренсом креатинина <30 мл/мин;

- с застойной сердечной недостаточностью (класс II–IV по классификации NYHA);

- с тяжелым нарушением функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда - Пью ≥ 10).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВП, повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих Целебрекс® и антикоагулянты (например варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина, по поводу возникновения кровотечениясм. ).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не приводит ни к большему терапевтическому эффекту, чем к применению НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП в отдельности (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие аспирина (в дозе 100–325).

Обычно не рекомендуется одновременно применять Целебрекс и аспирин в обезболивающих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. «Особенности применения»). Целебрекс нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении Целебрекс и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении препарата Целебрекс и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует проводить мониторинг по поводу признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

В течение одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует принимать должное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении Целебрекс с диуретиками следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков ухудшения функции почек, при этом дополнительно проверять эффективность диуретика, в частности его антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода полувыведения.

При одновременном применении Целебрекс с дигоксином следует контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП приводили к повышению уровней лития в плазме крови и снижению почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс с препаратами лития следует наблюдать состояние пациентов относительно появления признаков токсического действия лития.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсического действия метотрексата (например нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек).

Целебрекс не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс с метотрексатом следует контролировать состояние пациентов относительно проявлений токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс с циклоспорином следует контролировать состояние пациентов по признакам ухудшения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт с незначительным повышением эффективности или без такого повышения (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрекседы. Одновременное применение препарата Целебрекс и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического воздействия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении Целебрекс и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (таких как диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (такими как мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня. после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных препаратов invivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень влияния и токсичность этих лекарственных препаратов.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно применяющих Целебрекс и кортикостероиды, по поводу появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных нельзя определить, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений схожим для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдениях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения препаратом Целебрекс в дозе 400 мг дважды в сутки и препарат Целебрекс® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел Фармакодинамика).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с НПВП следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать развитие таких реакций на протяжении всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана-Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и 0,0 соответственно), и трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что у пациентов, применяющих НПВП в период после инфаркта миокарда, повышается риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой-либо причине. с первой недели лечения. В той же когорте у пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человек по сравнению с 12 случаями на 100 человек с пациентами, которые не применяли. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции с предыдущими симптомами или без них могут возникнуть в любое время у пациентов, применявших Целебрекс. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших препарат в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4% пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серо , пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, было зарегистрировано у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП:

- применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;

- избегать применения более чем одного НПВП одновременно;

- избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенного риска кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;

- постоянно наблюдать по появлению признаков и симптомов язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;

- в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение препарата Целебрекс до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;

- при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов по признакам желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 или более выше верхнего предела нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15% пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения (превышение верхнего предела нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6% у пациентов