Инструкция Диане-35 таблетки покрытые оболочкой блистер №21
Состав
действующие вещества: этинилэстрадиол, ципротерона ацетат;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,035 мг, ципротерона ацетата 2 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон 25000, магния стеарат, сахароза, поливидон 700000, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерин 85%, титана диоксид (Е 171), краситель оксида железа желтый (Е 172), воск монтангликолевый.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: бежевые таблетки, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые.
Фармакотерапевтическая группа
Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены и эстрогены. Код АТХ G03НВ.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к действию андрогенов. Развитие акне и себореи обусловлено в частности нарушением функции сальных желез, что развивается вследствие увеличения периферической чувствительности к андрогенам или повышения уровня андрогенов в плазме крови. Оба действующих вещества, входящие в состав Диане-35, оказывают положительное терапевтическое действие. Ципротерона ацетат конкурентно замещает андрогены в эффекторном органе и таким образом ликвидирует андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Такой антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также активирует глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС) в плазме крови. Несмотря на это, уровень несвязанного биологически доступного андрогена в плазме крови снижается. При применении препарата Диане-35 (обычно после 3-4-месячной терапии) исчезают угревые высыпания. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает, как правило, еще раньше. Андрогензависимое выпадение волос также уменьшается;
При применении препарата Диане-35 женщинам для лечения гирсутизма действие проявляется медленно. Клинически значимых результатов терапии можно ожидать через несколько месяцев после ее начала;
Ципротерона ацетат также является мощным прогестагеном, оказывающим контрацептивное действие при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. Его эффект обусловлен взаимодействием центральных и периферических механизмов, из которых угнетение овуляции и изменения цервикального секрета считаются важнейшими. Кроме этого, морфологические и ферментативные изменения, происходящие в эндометрии, создают чрезвычайно неблагоприятные условия для имплантации;
При применении препарата согласно инструкции, контрацептивная защита имеется с первого дня применения.
Фармакокинетика
Ципротерона ацетат
Абсорбция. После перорального приема ципротерона ацетат полностью всасывается в широком диапазоне доз. Его максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 15 нг/мл и достигается примерно через 1,6 часа после применения. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет около 88%. Относительная биодоступность ципротерона ацетата при приеме Диане-35 составляла 109% по сравнению с водной микрокристаллической суспензией.
Распределение. Ципротерона ацетат в сыворотке крови находится почти полностью в протеин-связанной форме. Лишь 3,5-4% общей концентрации стероида остается в несвязанном состоянии, а остальные - связана с альбумином. Поскольку связывание ципротерона ацетата с ГСПС имеет неспецифический характер, изменения уровня ГСПС, вызванные этинилэстрадиолом, не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.
Метаболизм. Ципротерона ацетат метаболизируется различными путями, в том числе в ходе гидроксилирования и конъюгации. Основным метаболитом в плазме человека является 15β-гидроксипроизводное;
Выведение из организма. Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке уменьшается двухфазно, с периодами полувыведения 0,8 часа и 2,3 дня. Скорость клиренса из сыворотки составляет примерно 3,6 мл/мин-1/кг-1. Некоторая доля стероида выводится в неизмененном виде с желчью. Большинство дозы выводится в форме метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7 с периодом полувыведения 1,9 дня. Выведение метаболитов из плазмы крови происходит с подобной скоростью (период полувыведения - 1,7 дня).
Состояние равновесия. Накопление ципротерона ацетата в организме в течение одного курса лечения является вполне ожидаемым, учитывая длительный период полувыведения из сыворотки крови в процессе терминальной фазы и его суточное потребление. Средние показатели максимальных уровней ципротерона ацетата в сыворотке крови увеличиваются с 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней. Учитывая долгий период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови, его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2-2,5.
Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.
Этинилэстрадиол
Адсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приема максимальная концентрация в сыворотке крови составляет примерно 80 пкг/мл и достигается через 1,7 часа;
При применении Диане-35 относительная биодоступность этинилэстрадиола, по сравнению с водной микрокристаллической суспензией, была почти полной.
Распределение. Для этинилэстрадиола мнимый объем распределения был определен на уровне около
5 л/кг. Этинилэстрадиол прочно, однако неспецифически связывается с сывороточным альбумином;
2% от общего уровня присутствуют в несвязанной форме.
Биодоступность этинилэстрадиола может изменяться в обоих направлениях под влиянием других действующих веществ. Однако взаимодействие с высокими дозами витамина С отсутствует. Этинилэстрадиол при непрерывном применении индуцирует печеночный синтез ГСПС и глобулина, связывающего кортикостероид (ГЗК). Однако степень индукции ГСПС зависит от химической структуры и дозы сопутствующего прогестагена. Во время лечения препаратом Диане-35 был отмечен рост сывороточного уровня ГСПС с около 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и сывороточного уровня ГЗК с почти 50 пг/мл до 95 пг/мл.
Метаболизм. Метаболизм этинилэстрадиола происходит во время абсорбции и первого прохождения через печень, что приводит к снижению абсолютной и переменной биодоступности при пероральном применении. Установлено, что скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.
In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия - ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.
Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается за две фазы с периодами полувыведения 1-2 часа и около 20 часов соответственно. По аналитическим причинам эти параметры могут быть рассчитаны только для высоких доз. Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день.
Состояние равновесия. В соответствии с периодом полувыведения этинилэстрадиола из сыворотки крови в терминальной фазе и дневного потребления вещества равновесные концентрации достигаются через 3-4 суток и являются на 30-40% выше таковых при однократном применении;
Данные доклинических исследований
Этинилэстрадиол
Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Данных доклинических исследований по безопасности, которые бы указывали на соответствующие риски для человека и дополняли информацию, которая уже изложена в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата, нет.
Ципротерона ацетат
По данным доклинических исследований, исходя из результатов исследований по изучению токсичности при многократном приеме, не выявлено особых рисков для человека при применении препарата Диане-35.
Применение ципротерона ацетата во время гормоночувствительной фазы дифференциации половых органов вызывает возникновение признаков феминизации у эмбрионов мужского пола на фоне высоких доз. Наблюдение за новорожденными лицами мужского пола, которые внутриутробно подвергались действию ципротерона ацетата, не выявило никаких признаков феминизации. Однако беременность является противопоказанием к применению Диане-35;
После лечения в течение периода органогенеза (лечение было завершено до полной дифференциации наружных половых органов) с целью исследования токсического воздействия на эмбриофетальное развитие с применением комбинации обоих действующих веществ препарата не было выявлено потенциальных признаков тератогенного действия, которое бы превышало известное влияние на дифференциацию половых органов у лиц мужского пола;
В ходе тестов первой линии исследования генотоксичности не было выявлено никаких признаков мутагенного действия ципротерона ацетата. Однако во время дальнейших исследований ципротерона ацетат проявлял способность к продуцированию аддуктов с ДНК (и усиление репаративной активности ДНК) в клетках печени животных и человека;
Упомянутое формирование ДНК-аддуктов наблюдали при системной экспозиции, что является ожидаемой на фоне рекомендованных режимов дозирования ципротерона ацетата. После терапии ципротероном ацетатом in vivo зафиксировано повышение частоты фокальных, возможно, предраковых поражений печени, при которых наблюдали изменение активности клеточных ферментов у животных женского пола. Клиническая значимость таких результатов до сих пор не определена. Существующие данные, полученные клинически, не указывают на увеличение частоты развития опухолей печени у человека;
В ходе исследований по изучению канцерогенности ципротерона ацетата у животных не было выявлено никаких результатов, принципиально отличающихся от таковых для других стероидных гормонов. Однако следует учитывать, что половые гормоны могут провоцировать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
В целом имеющиеся данные не дают оснований выдвинуть какое-либо возражение против применения препарата Диане-35 у человека согласно инструкции, в пределах указанных терапевтических показаний и в рекомендованных дозах.
Показания
Лечение андрогенозависимого акне средней и тяжелой степени (сопровождающегося/не сопровождающегося себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста;
Диане-35 применять только в случае неэффективности средств местной терапии или системной антибиотикотерапии для лечения акне;
Поскольку Диане-35 является также гормональным контрацептивом, этот препарат не следует применять в комбинации с другими гормональными средствами контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).
Противопоказания
Лекарственные средства, содержащие комбинации эстрогенов/прогестагенов, не следует применять при наличии хотя бы одного из заболеваний, указанных ниже. Если любое из этих заболеваний возникает впервые во время применения упомянутых лекарственных средств, их прием следует немедленно прекратить;
Одновременное применение другого гормонального контрацептива (см. раздел «Показания»).
Венозные тромботические/тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии,) в настоящее время или в анамнезе. Собственный или семейный анамнез идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (причем семейный анамнез основывается на ВТЭ родителей, братьев или сестер в относительно молодом возрасте). Артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например, инфаркт миокарда) или такие расстройства как стенокардия и транзиторная ишемическая атака в настоящее время или в анамнезе. Наличие в настоящее время или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения.
Наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»), а именно:
сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия; тяжелая дислипопротеинемия. Наследственная или приобретенная склонность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность к активированному протеину С (АРС), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт). Серповидноклеточная анемия. Тяжелые заболевания печени (также расстройства желчевыделительной системы, такие как синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора), пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы. Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных). Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии. Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
Курение (см. раздел «Особенности применения»).
Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от стероидных половых гормонов. Идиопатическая желтуха беременных или тяжелая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущих беременностей. Планирование, известная или подозреваемая беременность. Период кормления грудью. Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
Диане-35 не применять для лечения мужчин.
Лекарственное средство Діане-35 противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дасабувір (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.
Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Диане-35
Возможно возникновение взаимодействия с веществами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, и, как следствие, - повышение клиренса половых гормонов и появление прорывного кровотечения и/или неэффективности контрацептивного защиты.
Индукция энзимов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться около 4 недель.
Женщины, которые получают лечение любыми подобными лекарственными средствами, должны в этот период применять барьерный метод контрацепции дополнительно к приему Диане-35. Барьерным методом контрацепции необходимо пользоваться в течение периода приема сопутствующих лекарственных средств и в течение 28 дней после этого. Если время применения дополнительного барьерного метода еще продолжается, когда уже закончились таблетки в упаковке Диане-35, следует продолжить прием таблеток из следующей упаковки лекарственного средства Диане-35 без обычного 7-дневного перерыва.
Вещества, увеличивающие клиренс лекарственного средства Диане-35 (снижение эффективности Диане-35 из-за ферментативной индукции):
например, барбитураты, рифампицин, противоэпилептические лекарственные средства (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum).
Вещества с различным влиянием на клиренс лекарственного средства Диане-35
При одновременном применении лекарственного средства Диане-35 многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазами и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость.
Действующие вещества, снижающие клиренс эстроген-прогестагенных комбинаций (ингибиторы ферментов)
Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается не выясненной.
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогенов, прогестинов или обоих компонентов.
Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут, как было показано, повышает плазменные концентрации этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Влияние комбинаций эстрогена / прогестагена на другие лекарственные средства
Комбинации эстрогена/прогестагена, такие как лекарственное средство Диане-35, могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, возможно или увеличение (например, циклоспорина) или снижение (например, ламотриджина) уровня в плазме крови и концентрации в тканях.
Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться в результате влияния на толерантность к глюкозе.
Клинические данные позволяют предположить, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.
Фармакодинамические взаимодействия
Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/ паритапревір/ритонавир и дасабувір с добавлением рибавирина или без такового, увеличивает риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Поэтому женщинам, которые применяют лекарственное средство Диане-35, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Диане-35 можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией;
Другие виды взаимодействий
Лабораторные исследования
Применение лекарственных средств, таких как Диане-35, может влиять на результаты определенных лабораторных исследований. Среди них - биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков (транспортеров) (например, глобулина, связывающего кортикостероид), липидов/фракций липопротеидов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения обычно не выходят за пределы нормативных значений.
Диане-35 не может применяться вместе с дополнительным гормональным контрацептивом; такие лекарственные средства необходимо отменить до начала лечения лекарственным средством Диане-35 (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Особенности применения
Действующими веществами, входящими в состав лекарственного средства Диане-35, являются прогестаген ципротерона ацетат и эстроген этинилэстрадиол, которые применяют в течение 21 суток ежемесячно. По своему составу лекарственное средство является подобным комбинированным оральным контрацептивам (КОК).
Продолжительность применения
Улучшение состояния наступает минимум через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость в продолжении лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В случае наличия любого из указанных ниже состояний/факторов риска польза от применения Диане-35 должна быть взвешена против возможного риска с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсуждена с женщиной до того, как она решит применять лекарственное средство. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение о прекращении применения Диане-35.
Циркуляторные нарушения
У женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, риск развития ВТЭ выше, чем у тех, кто не принимает это лекарственное средство. Самый высокий риск ВТЭ проявляется у женщин в течение первого года применения Диане-35 или при возобновлении лечения этим лекарственным средством или перехода на него после перерыва в приеме таблеток, которая составляла по крайней мере 1 месяц. ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1-2% случаев.
Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЭ у женщин, принимающих Диане-35, в 1,5-2 раза выше, чем у лиц, использующих КОК с содержанием левоноргестрела и может быть такой же, как и при применении КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/ дроспиренон;
Среди пациенток, получающих лечение лекарственным средством Диане-35, могут быть женщины с врожденным повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, например, при синдроме поликистозных яичников.
На основании результатов эпидемиологических исследований выявлена связь между применением КОК и повышением риска возникновения артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).
В редких случаях сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например, артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих гормональные контрацептивы;
Симптомами венозных или артериальных тромботических явлений, или инсульта могут быть: необычная односторонняя боль и/или отек нижних конечностей; внезапная сильная боль в грудной клетке, которая может отдавать в левую руку; внезапная одышка; кашель, начавшийся внезапно; любая необычная, сильная, длительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; вертиго; потеря сознания с парциальным эпилептическим приступом или без него; слабость или выраженное внезапное онемение половины или одной из частей тела; нарушение моторики; «острый» живот.
Факторы, повышающие риск возникновения венозных тромбоэмболических явлений:
возраст (риск увеличивается с возрастом); курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Диане-35); осложненный семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует наследственная предрасположенность или есть подозрение на нее, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива; длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение лекарственного средства (при плановой операции минимум за 4 недели до ее проведения) и не начинать снова его прием ранее 2 недель после полного восстановления подвижности. Если применение Диане-35 не было прекращено заблаговременно, следует рассмотреть вопрос о назначении антитромботической терапии; ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2).
Факторы, повышающие риск возникновения артериальных тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства:
возраст (риск увеличивается с возрастом); курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Діане-35); дислипопротеинемия; ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2); артериальная гипертензия; мигрень; заболевания клапанов сердца; фибрилляция предсердий; осложненный семейный анамнез (например, случаи артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует подозрение на наследственную предрасположенность, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива.
К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными расстройствами, относятся: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Повышение частоты возникновения мигрени или ее обострения в течение применения Диане-35 (что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин для возможной немедленной отмены лекарственного средства Диане-35.
Женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случае подозрения или подтверждения факта тромбоза применение Диане-35 должно быть прекращено. Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов (кумаринов) следует применять надлежащие методы контрацепции.
Артериальные тромбоэмболические осложнения могут представлять угрозу для жизни или иметь летальный исход.
Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться вследствие синергического действия отдельных факторов риска, если существует несколько таких факторов, или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска;
Лекарственное средство Диане-35 не назначать в случае отрицательных результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Противопоказания»).
Опухоли
Важнейший фактор риска развития рака шейки матки - это персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение эстроген-прогестагенных комбинаций может повысить этот риск, однако это утверждение все еще имеет противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например, регулярность скрининга шейки матки и половое поведение, включая применение барьерных методов контрацепции.
Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения эстроген-прогестагенных комбинаций. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют сейчас или недавно применяли эстроген-прогестагенные комбинации является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы, биологическим действием эстроген-прогестагенных комбинаций или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо применяли эстроген-прогестагенные комбинации, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял эстроген-прогестагенные комбинации.
В единичных случаях у женщин, которые применяли гормональные субстанции, такие как те, что содержатся в лекарственном средстве Диане-35, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или при наличии признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени.
Злокачественные опухоли могут представлять угрозу для жизни или иметь летальный исход.
Другие заболевания
Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого заболевания при применении эстроген-прогестагенных комбинаций могут иметь повышенный риск развития панкреатита.
Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации (такие как, например, КОК или лекарственное средство Диане-35), клинически значимые повышения наблюдаются редко. Если во время приема лекарственного средства Диане-35 развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует прекратить применение лекарственного средства и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применение лекарственного средства Диане-35 можно возобновить, если это будет считаться целесообразным.
Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении эстроген-прогестагенных комбинаций, однако их взаимосвязь с применением эстроген-прогестагенных комбинаций не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или обострить симптомы заболевания.
Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать приостановления применения лекарственного средства Диане-35 до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые произошел в период беременности или предыдущего применения половых стероидов, также требует прекращения применения Диане-35.
Хотя эстроген-прогестагенные комбинации могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако до сих пор нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациентов, больных сахарным диабетом, которые применяют низкодозовые эстроген-прогестагенные комбинации (содержат 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако больные сахарным диабетом при применении лекарственного средства Диане-35 должны находиться под тщательным наблюдением.
Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с использованием эстроген-прогестагенных комбинаций.
Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема.
Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Во время применения Диане-35 женщинам со склонностью к появлению хлоазмы следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.
Повышение уровня АЛТ
В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дасабувір с добавлением рибавирина или без такового, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы наблюдалось значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы или лекарственное средство Диане-35 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Снижение эффективности
Контрацептивная эффективность Діане-35 может снижаться в случае пропуска приема таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нерегулярные кровотечения
При применении всех лекарственных средств, содержащих комбинацию эстроген/прогестаген, возможно появление нерегулярных кровотечений (кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев приема;
Возможно отсутствие менструальноподобного кровотечения у некоторых женщин во время интервала между приемом таблеток (7-дневный перерыв). Возникновение беременности маловероятно, если лекарственное средство Диане-35 принимать согласно информации из раздела «Способ применения и дозы». Однако, если лекарственное средство Диане-35 не принимали в соответствии с назначением до первого отсутствия менструальноподобного кровотечения или если прорывное кровотечение не наступило во второй раз, следует исключить наличие беременности перед тем, как продолжать применение Диане-35.
1 таблетка лекарственного средства содержит 31 мг лактозы моногидрата и 19 мг сахарозы;
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует применять лекарственное средство Диане-35.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
У пациентов, принимавших Диане-35, не отмечалось влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Применение в период беременности или кормления грудью
Перед началом применения препарата беременность должна быть исключена. Препарат противопоказан в период беременности. В случае возникновения беременности во время применения препарата Диане-35 его применение необходимо немедленно прекратить, однако это не является основанием для прерывания беременности.
Препарат противопоказан в период кормления грудью. Ципротерона ацетат выделяется в грудное молоко. Около 0,2% материнской дозы может проникать в организм младенца, находящегося на грудном вскармливании, что соответствует примерно 1 мкг/кг.
В период кормления грудью около 0,02% суточной материнской дозы этинилэстрадиола может попадать в организм младенца с грудным молоком.
Способ применения и дозы
Диане-35 подавляет овуляцию и таким образом проявляет контрацептивное действие. Поэтому пациентки, получающие лечение препаратом Диане-35, не должны применять дополнительные гормональные средства контрацепции, поскольку это вызывает передозировку гормонов и не является необходимым для обеспечения эффективной контрацептивной защиты. По этой же причине женщинам, желающим забеременеть, не следует принимать Диане-35. Для достижения надлежащего терапевтического эффекта и контрацептивной защиты препарат Диане-35 необходимо принимать регулярно;
Способ применения
Для перорального применения.
Дозировка
Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по
1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно происходит менструальноподобное кровотечение, которое, как правило, начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема табл
