Инструкция Династат лиофилизированный порошок для раствора для инъекций 40 мг флакон с растворителем в ампулах 2 мл №5
Состав
действующее вещество: парекоксиб (parecoxib);
1 флакон содержит 40 мг парекоксиба в виде парекоксиба натрия 42,36 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный;
растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Лиофилизат для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: твердое вещество от белого до почти белого цвета в закрытом прозрачном стеклянном флаконе на 5 мл (40 мг).
Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01A Н04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Парекоксиб является пропрепаратом вальдекоксиба. Вальдекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 в диапазоне клинических доз. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы циклооксигеназы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 - это изоформа фермента, которая, как установлено, индуцируется провоспалительными сигналами и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и повышения температуры тела. ЦОГ-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (индуцирование повышения температуры тела, ощущение боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язвы. ЦОГ-2 была идентифицирована в тканях вокруг язв желудка у человека, однако ее отношение к заживлению язв не доказано.
Разница в антиагрегантном действии между отдельными нестероидными противовоспалительными препаратами, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническую значимость у пациентов группы риска развития тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системных (и поэтому, возможно, эндотелиальных) простациклинов без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих результатов не установлена.
Парекоксиб применяли во время различных больших и малых операционных вмешательств. Эффективность препарата Династат установлена в исследованиях при стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (протезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательствах и боли после операции аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгетический эффект наблюдался через 7-13 минут, а клинически значимая анальгезия отмечалась через 23-39 минут с наибольшим эффектом в течение 2 часов после внутривенного или внутримышечного введения однократных доз препарата Династат, составлявших 40 мг. Степень анальгетического эффекта дозы 40 мг соответствовал такому же эффекту кеторолака в дозе 60 мг при внутримышечном введении или 30 мг при внутривенном введении. После введения однократной дозы продолжительность анальгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 до более 12 часов.
Применение парекоксиба в течение более 3 дней.
В большинстве клинических исследований изучалось применение парекоксиба в течение периода до 3 дней. Были объединены и проанализированы данные 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых в соответствии с протоколами было разрешено применение парекоксиба в течение более 3 дней. Согласно анализу объединенных данных 676 пациентов, 318 пациентов получали плацебо, а 358 пациентов получали парекоксиб. Среди пациентов, которых лечили парекоксибом, 317 получали его в течение периода до 4 дней, 32 - до 5 дней, тогда как только 8 пациентов получали препарат в течение периода до 6 дней и 1 пациент - в течение 7 или более дней. Среди пациентов, получавших плацебо, 270 получали плацебо в течение периода до 4 дней, 43 - до 5 дней, тогда как только 3 пациента получали плацебо в течение периода до 6 дней и 2 пациента - в течение 7 или более дней. Демографические характеристики пациентов были сходными в обеих группах. Средняя (СВ) продолжительность лечения составляла 4,1 (0,4) дня для группы парекоксиба и 4,2 (0,5) дня для группы плацебо, диапазон составлял 4-7 дней для группы парекоксиба и 4-9 дней для группы плацебо. Частота возникновения побочных реакций у пациентов, получавших парекоксиб в течение 4-7 дней (средняя продолжительность 4 дня), была низкой после 3-го дня лечения и совпадала с этим показателем в группе плацебо.
Опиатсберегающий эффект.
В плацебо-контролируемом исследовании при ортопедических и общих хирургических вмешательствах (n = 1050) пациенты получали препарат Династат парентерально сначала в дозе 40 мг, а затем в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение минимум 72 часов как дополнение к стандартному лечению, что включало дополнительное контролируемое применение опиатов у пациентов. Уменьшение применения опиатов во время лечения препаратом Династат на 2-й и 3-й день составило 7,2 мг и 2,8 мг (37% и 28% соответственно). Это уменьшение применения опиатов сопровождалось существенным уменьшением симптомов дистресса вследствие введения опиатов, согласно сообщениям пациентов. Продемонстрировано дополнительное уменьшение боли по сравнению с применением только опиатов. В дополнительных исследованиях при других хирургических патологиях получены подобные результаты. Отсутствуют данные, указывающие на меньшее общее количество нежелательных явлений при применении парекоксиба по сравнению с плацебо при их введении в комбинации с опиатами.
Исследование патологии желудочно-кишечного тракта.
В кратковременных исследованиях (7 дней) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, которые выявлялись во время эндоскопии у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста (³ 65 лет), которым вводили препарат Династат (5-21 %), хотя и была выше, чем в группе плацебо (5-12 %), однако была статистически достоверно ниже, чем частота, которая отмечалась при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (66-90 %).
Исследование безопасности препарата после операции аортокоронарного шунтирования.
Кроме зафиксированных обычных нежелательных явлений, в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали парекоксиб не менее 3 дней, а затем переходили на пероральное применение вальдекоксиба в течение всего 10-14 дней, изучались предварительно определенные категории побочных реакций, установленные независимым экспертным комитетом. Все пациенты во время лечения получали стандартную анальгетическую терапию.
Перед рандомизацией и в течение двух исследований при операциях аортокоронарного шунтирования пациенты получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты.
В первом исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка пациентов, получавших парекоксиб внутривенно в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение минимум 3 дней с последующим лечением вальдекоксибом в дозе 40 мг 2 раза в сутки (группа применения парекоксиба/вальдекоксиба) (n=311) или плацебо/плацебо (n=151) в 14-дневном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Проводилась оценка девяти предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/ нарушение функции почек, осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, значительные нешлунково-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и летальные случаи). В группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо наблюдалась значительно (p< 0,05) выше частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, ишемия, острые цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) в течение периода внутривенного введения препарата (2,2 % и 0,0 % соответственно) и в течение всего периода исследования (4,8 % и 1,3 % соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны (включая преимущественно раны в области грудины) наблюдались с большей частотой во время лечения парекоксибом/вальдекоксибом.
Во втором исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводили оценку четырех предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические; нарушение функции почек/почечная недостаточность; язва/кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; осложнения со стороны хирургической раны). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования: парекоксиб внутривенно в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней с последующим переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 12 часов) (n=544) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с последующим переходом на вальдекоксиб перорально (n=544) или плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=548). Отмечалась значительно (p = 0,033) выше частота побочных реакций в категории сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий в группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом (2,0 %) по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо (0,5 %). Лечение плацебо/вальдекоксибом также сопровождалось более высокой частотой развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий по сравнению с лечением плацебо, однако эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий в группе лечения плацебо/вальдекоксибом возникли во время периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предварительно определены побочные реакции, возникавшие с высокой частотой во всех трех группах лечения, включали категорию осложнений со стороны хирургической раны, в частности глубокие послеоперационные инфекции и явления в виде нарушения заживления раны в области грудины;
Не наблюдалось существенной разницы между активным лечением и плацебо для любой другой предварительно определенной категории побочных реакций (нарушение функции почек/ почечная недостаточность; осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта или осложнения со стороны хирургической раны).
Общая хирургия.
В масштабном (N=1050) исследовании при значительных ортопедических/общих хирургических вмешательствах пациенты внутривенно получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней, а затем с переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 12 часов) (n=525) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения или получали плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=525). Не наблюдалось существенной разницы в общем профиле безопасности (в том числе для четырех предварительно определенных категорий побочных реакций, описанных выше относительно второго исследования при операции аортокоронарного шунтирования) для парекоксиба/вальдекоксиба по сравнению с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства.
Исследование влияния на тромбоциты.
В ряде небольших исследований многократных доз с участием здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста Династат в дозе 20 мг или 40 мг 2 раза в сутки не влиял на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста Династат в дозе 40 мг 2 раза в сутки с клинической стороны существенно не влиял на угнетение функции тромбоцитов, опосредованное ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Фармакокинетика.
После внутривенной или внутримышечной инъекции парекоксиб быстро превращается в вальдекоксиб, фармакологически действующее вещество, с помощью ферментативного гидролиза в печени.
Абсорбция.
Экспозиция вальдекоксиба после введения однократных доз препарата Династат, что измеряется площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и пиком концентрации (Cmax), является примерно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после применения препарата 2 раза в сутки являются линейными при введении до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Равновесные концентрации в плазме крови достигались в течение 4 дней при введении препарата 2 раза в сутки;
После внутривенного и внутримышечного введения однократных доз парекоксиба, которые составляли 20 мг, Cmax вальдекоксиба достигается примерно через 30 минут и 1 час соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения экспозиция вальдекоксиба была подобной, учитывая показатели AUC и Cmax. После внутривенного или внутримышечного введения экспозиция парекоксиба была подобной, учитывая показатель AUC. Средняя Cmax парекоксиба после внутримышечного введения была ниже по сравнению с внутривенным струйным введением, что связано с более медленной экстравазальной абсорбцией после внутримышечного введения. Это снижение не считалось клинически важным, поскольку Cmax вальдекоксиба сопоставима после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба;
Распределение.
Объем распределения вальдекоксиба после его внутривенного введения составляет примерно 55 литров. Он связывается с белками плазмы крови примерно на 98 % в диапазоне концентраций, достигаемых при применении самой высокой рекомендуемой дозы 80 мг/сут. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно распределяется в эритроцитах.
Биотрансформация.
Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту в условиях in vivo с периодом полувыведения из плазмы крови примерно 22 минуты. Выведение вальдекоксиба осуществляется с помощью активного метаболизма в печени, в котором задействовано большое количество путей метаболизма, включая ферменты цитохрома P 450 (CYP) 3A4 и CYP2C9, а также глюкуронидацию (около 20 %) сульфонамидной группы. В плазме крови человека был определен гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (с помощью пути метаболизма CYP), действующий как ингибитор ЦОГ-2. Этот метаболит составляет около 10 % концентрации вальдекоксиба; поскольку концентрация этого метаболита является низкой, не ожидается его существенного участия в клиническом эффекте после введения терапевтических доз парекоксиба;
Выведение.
Вальдекоксиб выводится с помощью метаболизма в печени, при этом в моче обнаруживается менее 5 % неизмененного вальдекоксиба. В моче неизмененный парекоксиб не обнаруживается, и лишь следы препарата обнаруживаются в кале. Около 70 % дозы выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс (CLp) для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба период полувыведения (t1/2) вальдекоксиба составляет приблизительно 8 часов.
Пациенты пожилого возраста.
Династат вводился 335 пациентам пожилого возраста (65-96 лет) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых добровольцев пожилого возраста мнимый пероральный клиренс вальдекоксиба был снижен, что приводило к более высокой экспозиции вальдекоксиба в плазме крови примерно на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. С учетом массы тела экспозиция вальдекоксиба в плазме крови в равновесном состоянии была на 16% выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести, которым вводили препарат Династат внутривенно в дозе 20 мг, парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выведение вальдекоксиба почками не играет важной роли в его распределении, даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, не выявлено никаких изменений в клиренсе вальдекоксиба (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность.
Умеренная печеночная недостаточность не приводила к снижению скорости или интенсивности превращения парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) лечение необходимо начинать с половины обычной рекомендуемой дозы препарата Династат, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг, поскольку у таких пациентов экспозиция вальдекоксиба является увеличенной более чем в 2 раза (130%). Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому препарат Династат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Показания
Лечение острой боли. Предоперационная (превентивная) анальгезия. Кратковременное лечение послеоперационной боли у взрослых. Совместное применение с опиатными анальгетиками для уменьшения потребности в опиатах.
Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Тяжелые аллергические реакции любого типа на препарат в анамнезе, особенно кожные реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, или установлена гиперчувствительность к сульфонамидам у пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.
Наличие в анамнезе бронхоспазма, острого ринита, носовых полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других типов аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2.
III триместр беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Тяжелая печеночная недостаточность (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда-Пью ³ 10).
Воспалительные заболевания кишечника.
Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).
Лечение послеоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).
Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярная болезнь.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия.
Пациентам, получающим варфарин или другие антикоагулянты, следует контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии препаратом Династат, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или после изменения дозы этого препарата (см. раздел «Особенности применения»).
Династат не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, опосредованное ацетилсалициловой кислотой, или показатели времени кровотечения. Результаты клинических исследований указывают на то, что Династат можно применять с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (£ 325 мг). В проведенных исследованиях продемонстрировано, что, как и для других нестероидных противовоспалительных препаратов, при одновременном применении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или других желудочно-кишечных осложнений по сравнению с применением парекоксиба как монотерапии (см. раздел «Фармакодинамика»).
Одновременное применение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с применением гепарина в качестве монотерапии.
Угнетение простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, может уменьшать влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина-II, бета-блокаторов и диуретиков. Такое взаимодействие следует учитывать для пациентов, принимающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина-II, бета-блокаторами и диуретиками.
У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в частности тех, кто получает терапию диуретиками) или нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами ангиотензина-II может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми.
Следовательно, следует быть осторожными при одновременном применении этих препаратов. Пациенты должны пить достаточное количество воды; необходимость контролировать функцию почек следует оценивать в начале одновременного лечения препаратами и периодически в процессе лечения.
Считается, что одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и циклоспорина или такролимуса повышает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимуса из-за влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на простагландины почек. При одновременном применении парекоксиба и любого из этих лекарственных средств необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Династат можно применять одновременно с опиатными анальгетиками. В клинических исследованиях при одновременном применении с парекоксибом существенно уменьшалась суточная доза опиатов, которые вводились при необходимости.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активный метаболит вальдекоксиб).
Парекоксиб быстро гидролизуется с образованием активного метаболита вальдекоксиба. Согласно результатам исследований, у людей метаболизм вальдекоксиба преимущественно осуществляется изоферментами 2C9 и CYP3A4.
При одновременном применении препарата с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 62 % и 19 % соответственно), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксиба пациентам, получающим терапию флуконазолом.
При одновременном применении препарата с кетоконазолом (преимущественно ингибитор CYP3A4) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 38 % и 24 % соответственно), однако обычно нет необходимости в коррекции дозы пациентам, получающим кетоконазол.
Влияние ферментативной индукции не изучалось. Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при одновременном применении с индукторами ферментов, в частности рифампицином, фенитоином, карбамазепином или дексаметазоном.
Влияние парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств.
Лечение вальдекоксибом (40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) приводило к повышению концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6) в плазме крови в 3 раза. Поэтому при одновременном применении препарата Династат и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 и имеют узкое терапевтическое окно (например флекаинид, пропафенон, метопролол), необходимо соблюдать осторожность.
Экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) в плазме крови при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивалась на 46% после введения вальдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, тогда как экспозиция вальдекоксиба в плазме крови не менялась. Эти результаты указывают на то, что хотя вальдекоксиб не метаболизируется CYP2C19, он может подавлять этот изофермент. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, являются субстратами CYP2C19 (такими как фенитоин, диазепам или имипрамин).
В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия пациенты с ревматоидным артритом, которые получали стабильную недельную дозу метотрексата (5-20 мг в неделю в однократной дозе перорально или внутримышечно), принимали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 раза в сутки или 40 мг 2 раза в сутки); при этом влияние на равновесные плазменные концентрации метотрексата не проявлялся или был незначительным. Однако рекомендуется с осторожностью применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, потому что прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови. При одновременном применении парекоксиба и метотрексата следует осуществлять надлежащий контроль токсичности, связанной с метотрексатом.
Одновременное применение вальдекоксиба и лития приводило к значительному снижению клиренса лития в сыворотке крови (25 %) и почечного клиренса (30 %) с более высокой на 34 % экспозицией препарата в сыворотке крови по сравнению с применением лития в качестве монотерапии. В начале и при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих литий, необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.
Одновременное применение вальдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или фармакодинамику (уровни глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.
Инъекционные анестетики.
Одновременное внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг и пропофола (субстрат CYP2C9) или мидазолама (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или фармакодинамику (влияние на электроэнцефалографию, психомоторные тесты и пробуждение после седации) при внутривенном введении пропофола или мидазолама. Кроме того, одновременное применение вальдекоксиба существенно клинически не влияло на метаболизм мидазолама, опосредованный CYP3A4, в печени и кишечнике при применении этого препарата перорально.
Внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг существенно не влияло на фармакокинетику фентанила или алфентанила (субстраты CYP3A4) при их введении внутривенно.
Ингаляционные анестетики.
Формальных исследований взаимодействия не проводилось. В исследованиях при оперативных вмешательствах, во время которых парекоксиб вводили до операции, у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики оксид азота и изофлуран, не наблюдалось признаков фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Фармакодинамика»).
Особенности по применению
Династат изучали при применении его при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Существует ограниченный опыт его применения при других типах хирургических вмешательств, например желудочно-кишечных или урологических (см. раздел «Фармакодинамика»).
Другие методы применения, кроме внутривенного и внутримышечного (например внутрисуставной, интратекальный), не изучались, и их не следует применять.
Поскольку вероятность возникновения побочных реакций повышается при применении высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и нестероидных противовоспалительных препаратов, после повышения дозы пациенты, получающие лечение парекоксибом, должны быть осмотрены и, если эффективность не увеличивается, нужно рассмотреть другие варианты терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение периода более 3 дней является ограниченным (см. раздел «Фармакодинамика»).
Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции какой-то системы органов, описанные ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.
Сердечно-сосудистые реакции.
Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений. Точный показатель для риска, связанного с применением однократной дозы, не установлен, и также точно не определена продолжительность лечения, сопровождающегося повышенным риском.
Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения (см. раздел «Фармакодинамика»).
Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучали при операциях реваскуляризации при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследования применения препарата в условиях хирургических вмешательств, других, чем операции аортокоронарного шунтирования, включали только пациентов с классом I-III оценки физического состояния по ASA (Американское общество анестезиологов).
Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты.
Ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, потому что они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нужно избегать одновременного применения парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты.
Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления (см. раздел «Фармакодинамика»). В отдельных случаях описано ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и в доклинических исследованиях препарата Династат. У послеоперационных пациентов, получающих Династат, необходимо внимательно наблюдать за местом хирургического вскрытия для выявления признаков инфекции.
Желудочно-кишечные реакции.
У пациентов, получавших лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов; лиц пожилого возраста или пациентов с желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением, или пациентов, которые одновременно применяют ацетилсалициловую кислоту. С классом нестероидных противовоспалительных препаратов также может быть связано повышение риска желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении таких препаратов с глюкокортикоидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антитромбоцитарными лекарственными средствами, или при применении пациентами, которые употребляют алкоголь. Наблюдается дальнейшее повышение риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении парекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже низких доз).
Кожные реакции.
Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в частности мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые из них летальные), у пациентов, получавших парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), во время наблюдения после выхода препарата на рынок; и возникновение этого заболевания нельзя исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Побочные реакции»). Применение некоторых НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2 связано с повышенным риском возникновения генерализованных буллезных фиксированных медикаментозных высыпаний. На основании других тяжелых кожных реакций, о которых сообщалось при применении целекоксиба и вальдекоксиба, DRESS синдром может возникнуть во время лечения парекоксибом. Вероятно, пациенты имеют самый высокий риск возникновения этих реакций в самом начале терапии; реакция преимущественно возникала в течение первого месяца лечения.
Для наблюдения за появлением любых тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам нужно порекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых изменениях кожи, что у них возникли.
Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже высыпаний, изменений слизистых оболочек или любых признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи является большей для вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамид в анамнезе могут иметь более высокий риск развития кожных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты без аллергии на сульфонамид в анамнезе также могут быть в группе риска развития тяжелых кожных реакций.
Гиперчувствительность.
После выхода вальдекоксиба и парекоксиба на рынок сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксию и ангионевротический отек) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, которые имели реакции аллергического типа на сульфонамиды в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Лечение парекоксибом необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.
После выхода парекоксиба на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальную гипотензию.
Задержка жидкости, отеки, почечные реакции.
Как и при применении других лекарственных средств с известным угнетением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, получавших парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, которые способствуют или ухудшаются при задержке жидкости, в частности у пациентов, получающих лечение диуретиками или имеющих другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, в частности прекратить лечение парекоксибом.
Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, получавших парекоксиб, наблю
