Дуглимакс таблетки 500 мг + 2 мг блистер №30

Инструкция Дуглимакс таблетки 500 мг + 2 мг блистер №30

Состав

действующие вещества: метформина гидрохлорид (metformin hydrochloride), глимепирид (glimepiride);

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирида 1 мг или метформина гидрохлорида (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирида 2 мг;

вспомогательные вещества (таблетки 500 мг/2 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зеленый.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Дуглимакс® (500 мг/2 мг): двухслойные, капсулоподобной формы двояковыпуклые таблетки с одной стороны зеленого цвета, с другой - белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность.

Фармакотерапевтическая группа

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов.

Код АТХ А10В D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Глимепирид - это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и относится к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете;

Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие;

Высвобождение инсулина

Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетку входит большое количество кальция;

Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза;

Глимепирид с высоким сродством присоединяется к белку на мембране β-клеток, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина;

Внепанкреатическая активность

Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканей происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспортировка глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы;

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфичной к гликозил-фосфатидилинозитола, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, наблюдаемые в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез;

Метформин

Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, что проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Метформин может действовать с помощью трех механизмов:

уменьшая продуцирование глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; в мышцах - путем увеличения чувствительности к инсулину, улучшения периферического захвата и утилизации глюкозы; задерживая абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.

Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долговременных клинических исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и триглицеридов.

Фармакокинетика

Глимепирид

Абсорбция

Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижает ее скорость. Cmax достигается примерно через 2,5 часа после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл за несколько приемов суточных доз 4 мг). Между дозой и Cmax и AUC существует линейная зависимость.

Распределение

Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (примерно 8,8 литра), который примерно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (> 99%) и низкий клиренс (примерно 48 мл/мин).

У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительное;

Биотрансформация и элиминация

Среднее время полувыведения, зависящее от концентрации в сыворотке крови в условиях приема многократных доз, составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько более длинные периоды полувыведения;

После однократной дозы меченого радиоактивной меткой глимепирида 58 % обнаруживалось в моче, а 35 % - в фекалиях. В неизмененном состоянии вещество в мочу не попадает. С мочой и фекалиями выходят два метаболита, вероятнее всего - продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, - цитохром P2C9): гидроксипроизводный и карбоксипроизводный. После перорального приема глимепирида конечные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 часов и 5-6 часов соответственно;

Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после приема однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось;

Фармакокинетика была сходной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилого возраста (от 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшению средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего является, скорее всего, более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска аккумуляции препарата у таких пациентов в целом не было;

У пяти пациентов, не имевших сахарного диабета, после операции на желчном протоке фармакокинетика была подобной таковой у здоровых добровольцев;

Метформин

Абсорбция

После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, которая оказывалась в фекалиях, составляла 20-30%.

Абсорбция метформина после перорального применения насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. В условиях обычных доз и схем приема метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении самых высоких доз.

Потребление пищи уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение tmax  на 35 минут. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме и достигается примерно за то же время. Красные кровяные тельца являются, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63-276 л.

Биотрансформация и элиминация

Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было;

Ренальный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь предельный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. Если функция почек ухудшена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Показания к применению

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа:

если монотерапия препаратами сульфонилмочевины или метформином не обеспечивает надлежащего уровня гликемического контроля; при замене комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином.

Противопоказания

Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома. Повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или производных сульфонилмочевины, сульфаниламидов или бигуанида. Печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени или пациентам, находящимся на гемодиализе. В случае тяжелых расстройств функции печени и почек для достижения надлежащего контроля за уровнем сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин. Почечная недостаточность, заболевания почек или нарушение функции почек (о чем свидетельствует, например, рост уровня креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл у мужчин и ≥ 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), что также может быть вызвано такими состояниями как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия. Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения; недавно перенесенный инфаркт миокарда; сердечно-сосудистый коллапс или респираторное расстройство. Обследование с использованием радиологических методов, при которых применяется внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением внутрисосудистого введения контрастных препаратов). Применение методов обследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов могут приводить к острому нарушению почечной функции и сопровождаться развитием лактатацидоза у пациентов, получавших метформин. Поэтому применение препарата Дуглимакс пациентам, которым планируется любое из таких обследований, необходимо временно отменить за 48 часов до выполнения процедуры и возобновить применение препарата не ранее чем через 48 часов после процедуры и только после повторной оценки функции почек и получения подтверждения, что она в пределах нормы. Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств. Применение препарата Дуглимакс® необходимо временно отменить на время проведения любой хирургической процедуры (за исключением незначительных процедур, которые не сопровождаются ограничением приема пищи и жидкости). Не следует возобновлять применение препарата, пока не восстановится способность пациента к пероральному приему и пока результаты оценки функции почек не продемонстрируют, что она в пределах нормы. Недоедание, голодание или истощение, также гипофункция гипофиза или надпочечников. Нарушение функции печени (поскольку нарушение функции печени ассоциируется с отдельными случаями развития лактатацидоза, применение этого препарата следует избегать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые, вероятно, могут сопровождаться возникновением гипоксемии (такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Глимепирид

Если больной, принимающий Дуглимакс®, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Дуглимакс® и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения взаимодействий препарата Дуглимакс® с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СУР2С9). Известно, что на его метаболизм влияет одновременное назначение индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флюконазола) СYP2C9.

Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект

Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, являющиеся производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флюконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, кларитромицин, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолитики.

Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект

Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, контрацептивы для перорального применения, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.  

Лекарственные средства, способные как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект.

Антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин

Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения  контррегуляции).

Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии;

Симпатолитические средства (например блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин)

Как разовое, так и постоянное употребление алкоголя может усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата Дуглимакс® непредсказуемым образом;

Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты производных кумарина.

Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применяли по крайней мере за 4 часа до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часа до колесевелама.

Метформина гидрохлорид

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за больным и контроль уровня сахара в крови необходимы в случае одновременного применения с: 

препаратами, усиливающими эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, ингибитор альфа-глюкозидазы (акарбоза), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (аспирин и другие), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол и другие), ингибиторы МАО, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; препаратами, уменьшающими эффект: адреналин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды или другие мочегонные средства, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, бета-агонисты такие как сальбутамол, формотерол.

Глибурид: во время исследования взаимодействий путем введения однократной дозы больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибурида не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетической кривой время/концентрация (АUС) и максимальной концентрации в сыворотке крови (Смах) глибурида, что было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования вводилась однократная доза, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями глибурида в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид: во время исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных соединений влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Сmах метформина в плазме крови на 22 %, а АUС крови - на 15 % без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Смах и АUС фуросемида уменьшились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный период полувыведения уменьшился на 32 % без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин: во время исследования взаимодействий между метформином и нифедипином при введении однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Сmах и АUС метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также повышает количество препарата, выведенного с мочой. Изменений со стороны Tmax и периода полувыведения не наблюдалось. Нифедипин не усиливал абсорбцию метформина. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.

Лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек, обусловливают гемодинамические изменения, или катионные лекарственные средства, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции;

Катионные препараты: катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выводятся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином через конкурирование за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалось во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином путем однократного и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% Смах метформина в плазме крови и в цельной крови, а также увеличение на 40% АUС метформина в плазме крови и в цельной крови. Во время исследования с введением однократной дозы не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за больными и корректировать дозы метформина и (или) лекарственного средства, которое с ним взаимодействует, в случае приема катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек;

Во время исследования взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась;

Степень связывания метформина с белками плазмы крови является незначительной. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, которые хорошо связываются с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками сыворотки крови.

Алкоголь

Повышенный риск возникновения лактатацидоза при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае:

голодания или недостаточности питания, печеночной недостаточности.

Необходимо избегать употребления алкоголя и препаратов, содержащих алкоголь.

Йодсодержащие контрастные средства

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств может привести к почечной недостаточности, в результате чего может накапливаться метформин и возникать риск развития лактатацидоза.

Нужно отменить метформин до или во время проведения исследования и не возобновлять его применение в течение 48 часов после проведения процедуры вплоть до момента полной оценки функции почек с подтверждением нормальной функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Общие меры предосторожности

Пациентам следует сообщить о том, что таблетку этого препарата следует глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, а также о том, что неактивные ингредиенты могут иногда выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, которая может напоминать таблетку.

Гипогликемия

Поскольку препарат снижает уровень сахара в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может рецидивировать. Поэтому пациент должен оставаться под пристальным медицинским наблюдением. К возможным симптомам гипогликемии   относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, апатия, засыпание, беспокойство, нарушение сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут иметь место признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, ощущение тревожности, тахикардия, артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, приступ стенокардии и аритмии сердца.

Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией требуют немедленной терапии и осмотра врача, в некоторых случаях - госпитализации. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром). Для таких случаев больные должны иметь при себе по меньшей мере примерно 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть проинформированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, способствующих ее возникновению. Может потребоваться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.

Во время первой недели лечения требуется тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:

нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте); недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи; дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов; изменения в диете; употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи; нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут иметь большую чувствительность к глюкозоснижающему   эффекта этого препарата); передозировка препарата; определенные неметаболические заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии; одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Дуглимакс® или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или вовсе отсутствовать в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у больных пожилого возраста, у больных автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Молочнокислый ацидоз

Молочнокислый ацидоз - редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев оно заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет, а также при любых состояниях, сопровождающихся значительной  гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (≥ 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме, как правило, превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (примерно 0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в т.ч. примерно 0,015 летальных случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто - при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств;

Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно уменьшить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина.

Кроме этого, при появлении любых состояний, которые сопровождаются гипоксемией или дегидратацией, прием этого лекарственного средства необходимо прекратить.

В связи с тем, что при нарушении печеночной функции способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных нужно предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Довольно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследования таких показателей как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и даже уровень метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Дуглимакс®, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, скорее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазматический уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови;

Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Молочнокислый ацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих Дуглимакс®, его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия довольно часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет снижения массы тела и с помощью регулярного приема этого препарата. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня сахара в крови является увеличение частоты мочеиспускания, сильная жажда, полидипсия и сухая кожа. Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением этого препарата, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений. Необходимо подчеркнуть важность положительного сотрудничества пациента с медицинским персоналом. Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодических определений уровней глюкозы и гликолизированного гемоглобина натощак с целью снижения этих уровней до нормы. В начале лечения при установлении дозы уровень глюкозы натощак можно использовать для определения терапевтического ответа. В дальнейшем нужно контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликолизированного гемоглобина. Определение уровня гликолизированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля. Если пациент получает лечение, назначенное другим врачом или фармацевтом (например, во время госпитализации, несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предыдущем лечении. В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с лихорадкой) регуляция уровня сахара в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода больного на инсулин. Лечение следует начинать с самой низкой эффективной дозы. Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень сахара в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и если она недостаточна, нужно сразу же перевести больного на другую терапию. Контроль функции почек: известно, что Дуглимакс выводится преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста требуется тщательное титрование дозы препарата Дуглимакс® для того, чтобы определить минимальную дозу, проявляющую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста нужно регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы;

Перед началом лечения этим препаратом, а также минимум один раз в год нужно проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, у которых предполагается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать чаще и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать лечение препаратом. Особая осторожность необходима в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек может снижаться в начале приема нестероидных противовоспалительных средств.

Это лекарственное средство необходимо назначать только пациентам, у которых был диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, сопровождающимися диабетоподобными симптомами (почечный диабет, нарушение метаболизма глюкозы пожилого возраста, нарушение функции щитовидной железы), в том числе такими как нарушение толерантности к глюкозе или положительные результаты анализа на наличие глюкозы в моче. Для некоторых пациентов пероральные противодиабетические препараты могут уже больше быть ненужными или может потребоваться снижение дозы. У многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, вопрос о продолжении терапии такими препаратами, их дозы и сопутствующую терапию необходимо определять, учитывая потребление пищи, изменения массы тела, уровни глюкозы в крови и наличие инфекций. Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызывать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Дуглимакс®, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить. Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или постоянного употребления алкоголя во время приема препарата Дуглимакс®. Нарушение функции печени: поскольку наблюдались случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками болезни печени. Уровни витамина В12: во время контролируемых клинических иссл