Джардинс таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №30

Инструкция Джардинс таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №30

Состав

действующее вещество: эмпаглифлозин;

1 таблетка содержит эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка Opadry® Yellow 02B38190 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (E172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и тиснением "S10" на другой;

таблетки по 25 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и тиснением "S25" на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ A10B К03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 (НЗКТГ-2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным в отношении НЗКТГ-2 по сравнению с НЗКТГ-1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. НЗКТГ-2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Как основной транспортер он отвечает за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путем этого глюкуретичного механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование НЗКТГ-2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к повышенной экскреции глюкозы с мочой. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сутки. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции β-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции β-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой вызывает потерю калорий, связанную со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдалась при применении эмпаглифлозина, сопровождается диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению артериального давления.

Эмпаглифлозин также уменьшает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая увеличение канальцево-клубочковой обратной связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение пред/постнагрузки сердца и предупреждение симпатической активности, а также снижение нагрузки на стенки левого желудочка, о чем свидетельствуют более низкие значения NT-proBNP и благоприятное влияние на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Лечение эмпаглифлозином отдельно и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП-4 и инсулином приводило к клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, которые нуждались в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем большим было его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Двойное слепое плацебо - контролируемое исследование EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг и применение плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин преобладал плацебо в предотвращении смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным снижением риска сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений относительно нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сопоставимым для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта в значительной степени не зависит от гликемического контроля или функции почек, которая, как правило, у всех категорий пациентов характеризовалась показателем рШКФ от 30 мл/мин/1,73 м2 и выше в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, которые применяли эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами ДПП-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограниченным.

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертностиа

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (то есть пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства).

b Объединенные дозы эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг.

** Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значению p 0,0498 для значимости.

Рис. 1. Время до наступления смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, требовавшей госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина – 2,7 %; группа плацебо – 4,1 %; ОР 0,65, 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ОР составлял 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7 %) по сравнению с группой плацебо (18,8 %).

Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ОР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) развития стойкой нормо- или микроальбуминурии (49,7 %) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8 %).

Сердечная недостаточность

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-reduced) было проведено с участием 3730 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛШ ≤40%) с целью оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой было время до первого эпизода подтвержденной сердечно-сосудистой (СС) смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОСН). Возникновение наклона изменения подтвержденной ОСН (первой и повторной) и рШКФ (ХБП-EPI) относительно исходных значений были включены в подтверждающее испытание. Лечение сердечной недостаточности в начале исследования включало применение ингибиторов АПФ/ блокаторов рецепторов ангиотензина II/ингибиторов рецепторов ангиотензина-неприлизина (88,3%), бета-блокаторов (94,7%), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (71,3%) и диуретиков (95,0%).

1863 пациента были рандомизированы в группу эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 1867). Медиана продолжительности лечения составила 15,7 месяцев. Исследуемая популяция включала 76,1% мужчин и 23,9% женщин, средний возраст которых составлял 66,8 лет (диапазон: 25-94 лет); 26,8% пациентов были старше 75 лет. 70,5% исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 18,0% - монголоидной расы и 6,9% - негроидной расы/афро-американцы. На момент рандомизации 75,1% пациентов имели сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA, 24,4% сердечную недостаточность III класса по классификации NYHA и 0,5% - сердечную недостаточность IV класса по классификации NYHA. Среднее значение ФВЛШ составляло 27,5%. В начале исследования средняя рШКФ составляла 62,0 мл/мин./1,73 м2, а среднее соотношение альбумин/креатинин мочи (UACR) - 22 мг/г. Около половины пациентов (51,7%) рШКФ составляла ≥60 мл/мин./1,73 м2, у 24,1% - от 45 до <60 мл/мин./1,73 м2, у 18,6% - от 30 до <45 мл/мин./1,73 м2 и у 5,3% - от 20 до <30 мл/мин./1,73 м2.

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в отношении снижения риска первичной комбинированной конечной точки - СС смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск ОСН (первой и повторной), а также значительно снижал скорость уменьшения рШКФ (Таблица 2).

Таблица 2

Эффект лечения относительно первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включенных в предварительно определенного подтверждающего испытания

СС = сердечно-сосудистый, ГСН = госпитализация по поводу сердечной недостаточности, рШКФ = расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХБП EPI = эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек

* смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности определялись независимым комитетом по клиническим событиям и контролировались на основе рандомизированного набора

** расчетная скорость клубочковой фильтрации проанализирована на основе обработанного набора. Задержка составляла -0,95 мл/мин/1,73 м2 для плацебо и -3,02 мл/мин/1,73 м2 для эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчетную скорость клубочковой фильтрации тогда, как наклон представляет собой долгосрочный эффект.

Рис. 2 Время до первого подтвержденного события сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за сердечной недостаточности

Результаты по первичной объединенной конечной точке в целом соответствовали отношению рисков (ОР) ниже 1 во всех предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с сердечной недостаточностью, с сахарным диабетом 2 типа или без него и с нарушением функции почек или без нарушения функции почек (не ниже расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ) 20 мл/мин/1,73 м2).

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса

Рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-Preserved) было проведено с участием 5 988 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II-IV) и сохраненной фракцией выброса (ФВЛШ > 40 %) для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии. Первичной конечной точкой было время до первого случая смерти от сердечно-сосудистого заболевания или подтвержденной госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Подтвержденная госпитализация по поводу СН (первая и повторная) и наклон изменения рШКФ (CKD-EPI) от исходного уровня были включены в подтверждающее тестирование. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина/ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (80,7 %), бета-блокаторы (86,3 %), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (37,5 %) и диуретики (86,2 %).

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в отношении снижения риска первичной конечной точки смерти от сердечно-сосудистого заболевания или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск возникновения госпитализации по поводу СН (первичной и повторной) и значительно замедлял скорость снижения рШКФ.

 Таблица 3

Эффект лечения относительно первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включенных в предварительно определенного подтвержденного испытания

СС - сердечно-сосудистый, СН - сердечной недостаточности, рШКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХБП EPI - эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек.

* Смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности определялись независимым комитетом по клиническим событиям и контролировались на основе рандомизированного набора.

** Расчетная скорость клубочковой фильтрации проанализирована на основе обработанного набора. Задержка составляла - 0,95 мл/мин/1,73 м2 при применении плацебо и - 3,02 мл/мин/1,73 м2 при применении эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчетную скорость клубочковой фильтрации тогда, как наклон представляет собой долгосрочный эффект.

Рис. 3 Время до первого подтвержденного события сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за сердечной недостаточности.

Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из предварительно определенных подгрупп, классифицированных, например, по ФВЛШ, статусу сахарного диабета или функции почек (до 20 мл/мин/1,73 м2).

Во время лечения снижение рШКФ со временем было более медленным в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Лечение эмпаглифлозином в дозе 10 мг существенно замедляло скорость снижения рШКФ, а эффект был одинаковым во всех предварительно определенных подгруппах. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, отмечалось начальное снижение показателя рШКФ, который вернулся к исходному уровню после прекращения лечения, что подтверждает роль гемодинамических изменений в остром влиянии эмпаглифлозина на рШКФ.

Эмпаглифлозин у госпитализированных пациентов по поводу острой сердечной недостаточности

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPULSE) было проведено с участием 530 пациентов, госпитализированных по поводу острой сердечной недостаточности независимо от ФВЛШ (33,0% с de novo и 67,0% с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью), которые были стабилизированы. В исследовании оценивали клиническую эффективность и безопасность эмпаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки, как дополнение к стандартной терапии. Лечение было начато в стационаре и продолжалось 90 дней. Основной конечной точкой были клиническая польза, совокупность случаев смерти, количество случаев сердечной недостаточности (включая госпитализации по поводу сердечной недостаточности, срочные посещения сердечной недостаточности и незапланированные амбулаторные визиты), время до первого события сердечной недостаточности и изменение от исходного уровня в Опроснике кардиомиопатии Канзас-Сити. Итоговая оценка ЗПБ-ОККЗ (Общий итоговый балл опросника кардиомиопатии Канзас-Сити) после 90 дней лечения оценивается по коэффициенту побед. Базовая терапия включала ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина/ингибитор рецепторов ангиотензина-неприлизина (70,0%), бета-блокаторы (79,4%) и диуретики (90,6%).

В целом 265 пациентов были рандомизированы для приема эмпаглифлозина 10 мг или плацебо и наблюдались в течение 98 дней. Исследуемое население состояло из 66,2% мужчин и 33,8% женщин со средним возрастом 68,5 лет (диапазон: 22-98 лет); 37,2% были в возрасте 75 лет и старше. 77,9 % исследуемого населения были белыми, 10,8 % азиатами и 10,2 % чернокожими/афроамериканцами. При рандомизации 2,6 % пациентов принадлежали к классу I по NYHA, 35,1 % к классу II, 52,6 % к классу III, 9,2 % к классу IV и 45,3 % пациентов имели СД2. Популяция исследования EMPULSE включала 66,8% пациентов с ФВЛЖ ≤40% и 31,9% с ФВЛЖ >40%. В начале 36,6 % пациентов имели СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2, 22,8 % от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2, 25,3 % от 30 до <45 мл/мин/1,73 м2 и 8,3 % от 20 до <30 мл/мин/1,73 м2.

В первичном анализе каждый пациент в группе эмпаглифлозина сравнивался с каждым пациентом в группе плацебо в каждой страте (de novo или декомпенсированная хроническая СН). Парные сравнения проводились в иерархической последовательности с использованием времени до смерти, за которым следовало количество случаев сердечной недостаточности, время до первой сердечной недостаточности и разница ≥5 баллов в изменении от исходного уровня в ОПБ-ОККЗ, что определяло тяжесть и частоту симптомов СН. Затем рассчитывалось стратифицированное соотношение преимуществ, объединяя количество побед в группе эмпаглифлозина, разделенное на количество потерь между стратами. Пациенты, получавшие эмпаглифлозин, имели на 36% больше шансов ощутить клиническую пользу по сравнению с плацебо (соотношение побед 1,36, 95% ДИ 1,09, 1,68; p = 0,0054.

Пациенты, принимавшие эмпаглифлозин имели на 36% больше шансов получить клиническую пользу по сравнению с плацебо (соотношение преимуществ 1,36, 95% ДИ 1,09, 1,68; p = 0,0054 (см. таблицу 4).

Таблица 4

Соотношение преимуществ клинической пользы

УСН – осложнения сердечной недостаточности. ОПБ-ОККЗ - Общий итоговый балл опросника кардиомиопатии Канзас-Сити.

1Пары пациентов были проанализированы в пределах соотношения предпочтений, применяя весовые коэффициенты, аналогичные подходу Мантеля-Гензеля.

2 Частота обусловлена осложнениями у цензурированных пациентов.

3 На основе подстановки отсутствующих данных со 100 итерациями.

4 Дисперсия, рассчитанная с помощью подхода асимптотической нормальной статистики.

Результаты первичной конечной точки были в целом согласованными для предварительно определенных подгрупп, включая сердечную недостаточность de novo и декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность, и не зависели от ФВЛШ.

Данные по безопасности, полученные в этом исследовании, соответствовали предыдущему известному профилю безопасности эмпаглифлозина.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетика эмпаглифлозина широко описана у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковая концентрация в плазме крови отмечалась при среднем tmax 1,5 часа после приема препарата. После этого концентрация в плазме снижалась двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние показатели площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л для эмпаглифлозина 25 мг 1 раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы по фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было.

Введение эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния: AUC снизилась примерно на 16 %, а Cmax - примерно на 37 % по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам распределение эритроцитов составлял примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.

Биотрансформация

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общей экспозиции препарата. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс - 10,6 л/ч. Межсубъектная и остаточная вариабельность для клиренса перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в состоянии покоя достигались до 5-й дозы. Согласуется с периодом полувыведения, до 22% накопления (относительно AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C]-емпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96% меченого вещества выводилось с калом (41%) и мочой (54%). Большая часть меченого вещества в неизмененном виде выводилась с калом и около половины меченого вещества в неизмененном виде выводилось с мочой.

Специальные категории пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (рШКФ <30- <90 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТСХНН) AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 18%, 20%, 66% и 48% соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной почечной функцией. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренными нарушениями функций почек и почечной недостаточностью / ТСХНН, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с легкими и тяжелыми нарушениями функций почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Учитывая фармакокинетику у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением рШКФ, что обусловливает усиление действия препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью в соответствии с классификацией Чайлда - Пью AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а Cmax - примерно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол

Пол не имела клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Начаты клинические исследования применения эмпаглифлозина детям в возрасте 10-18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные на сегодня данные по фармакокинетике и фармакодинамике сопоставимы с таковыми у взрослых.

Показания

Сахарный диабет 2 типа

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых, если соблюдение диеты и физические упражнения не обеспечивают адекватного контроля гликемии:

- как монотерапия в случае непереносимости метформина;

- в комбинации с другими гипогликемизирующими лекарственными средствами.

Относительно результатов исследования комбинированной терапии, в частности контроля гликемии и сердечно-сосудистых осложнений, см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства".

Сердечная недостаточность

ДЖАРДИНС показан взрослым пациентам для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотонии (см. раздел "Особенности применения").

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут увеличить риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендовано снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином (см. разделы "способ применения и дозы" и "побочные реакции").

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин транспортируется с участием Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин - дифосфоглюкуроносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме крови на 26 % и увеличение AUC на 53 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT ( в том числе индукции рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Сопутствующее лечение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности. Если индуктор ферментов UGT должен быть одновременно введен, мониторинг гликемического контроля для оценки реакции на ДЖАРДИНС является целесообразным.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после сопутствующего применения Cmax эмпаглифлозина повышалась на 15%, а AUC уменьшалась на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение на Cmax 75% на уменьшение AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно был подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Эмпаглифлозин может увеличивать выведение лития почками и снижать уровень лития в крови. После начала приема эмпаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Пациент должен быть направлен к врачу, который назначил препараты лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межбольничные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующе введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин вызовет взаимодействие с действующими веществами, которые являются субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и эмпаглифлозина обусловило до 6 % увеличение AUC и 14 % увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межбольничное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Особенности применения

Кетоацидоз

У пациентов с диабетом, которые применили ингибиторы НЗКТГ-2 (включая эмпаглифлозин), сообщалось о редких случаях кетоацидоза, в частности о случаях с угрозой для жизни и летальные случаи. В нескольких случаях кетоацидоз проявлялся атипично, с лишь умеренным увеличением уровня глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения кетоацитоза.

Необходимо учитывать риск кетоацитоза в случае таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов нужно немедленно проверить по развитию кетоацидоза независи