Джаз Плюс таблетки покрытые оболочкой блистер №28

Инструкция Джаз Плюс таблетки покрытые оболочкой блистер №28

Склад

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;

1 упаковка содержит 28 таблеток (24 таблетки розового и 4 таблетки светло-оранжевого цвета); 

1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг (в виде клатрата с бетадексом) и дроспиренона 3 мг, левомефолата кальция 0,451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172);

1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальция 0,451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с одной стороны которых вытеснено "Z+" в правильном шестиугольнике; таблетки, покрытые оболочкой, содержащие только левомефолат, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено "М+" в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа

Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ  G03А A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности главным образом путем подавления овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым затрудняется проникновение спермы, и изменения эндометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон - аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Джаз Плюс - это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств препарата Джаз Плюс не проводили;

В ходе двух исследований оценивали влияние комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола на угнетение овариальной активности, которая определялась размерами фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализа на содержание гормонов в сыворотке крови (прогестерона и эстрадиола) во время двух циклов лечения (21-дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме таблеток). Угнетение овуляции наблюдали у более 90% лиц, участвовавших в исследовании. В одном исследовании сравнивали угнетение овариальной активности при применении комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в двух различных режимах (24-дневный период приема активных таблеток плюс 4-дневный интервал в приеме и 21-дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме) в течение двух циклов лечения. В течение первого цикла лечения овуляция не была отмечена ни у одной из женщин (0/49, 0%), которые получали препарат в 24-дневном режиме, и наблюдалась у одной женщины (1/50,2%), которая принимала препарат в 21-дневном режиме. После преднамеренного несоблюдения дозировки (три пропущенные активные таблетки в течение первых трех дней цикла) во время второго цикла лечения овуляция наблюдалась у 1 пациентки (1/49, 2 %) из группы, где применялся 24-дневный режим, и у 4 пациенток (4/50, 8 %) из группы применения препарата в 21-дневном режиме.

Акне

Угревая сыпь - это заболевание кожи, возникающее по многим причинам, в том числе из-за андрогенной стимуляции выработки кожного жира. Несмотря на то, что комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижает уровень свободного тестостерона, не установлена взаимосвязь между этими изменениями и уменьшением степени тяжести угревой сыпи на лице у практически здоровых женщин, имеющих это заболевание кожи. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона на акне неизвестно;

Фолаты. В ходе двух исследований изучали влияние препарата Джаз Плюс на уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с активным контролем в параллельных группах сравнивали уровни фолатов в плазме крови и эритроцитах у женщин (пациенток) США во время 24-недельного лечения препаратом Джаз Плюс 0,451 мг кальция левомефолата и во время лечения только препаратом "Джаз". Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивали в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0, 451 мг кальция левомефолата) в комбинации с 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола (препарат "Ярина®") с последующим открытым применением в течение 20 недель только препарата "Ярина®" (фаза элиминации).

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, которое длилось 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,1-2 кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы гардеровой железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В похожем исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 0,3+0,003; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло     0,8-10 кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромоцитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования мутагенности дроспиренона, проведенные in vivo и in vitro, не выявили свидетельств мутагенной активности.

Долговременные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводились. Исследования мутагенности левомефолата, проведенные in vivo и in vitro, не выявили свидетельств мутагенной активности.

Фармакокинетика

Абсорбция

Препараты Джаз Плюс и "Джаз" являются биоэквивалентными в отношении дроспиренона и этинилэстрадиола.

Абсолютная биодоступность дроспиренона при разовом приеме таблетки составляет около  
76 %. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - примерно 40 %, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютную биодоступность препарата Джаз Плюс, содержащего комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированного бетадексом в виде клатрата (молекулярный комплекс), не исследовали. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде клатрата с бетадексом и при приеме как свободного стероида. Сывороточные концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола достигали максимального уровня через 1-2 часа после приема препарата Джаз Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз в пределах от 1 до 10 мг имеет дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата Джаз равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдали почти 2-3 кратное повышение показателей Сmax и AUC (0-24 часа) в сыворотке крови дроспиренона после многократного приема препарата Джаз (см. Таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата "Джаз" показатели сывороточного уровня Сmax и AUC (0-24 часа) для этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2  раза (см. Таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре является идентичным L-5-метилтетрагидрофолату  
(L-5-метил-ТГФ), метаболита витамина В9. Средняя начальная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, однако имеющих нормальный пищевой рацион, составляет 15 нмоль/л. При пероральном применении кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Пиковая концентрация в плазме крови составляет около 50 нмоль/л и достигается в течение 0,5-1,5 часа после однократного приема левомефолата кальция в дозе 0,451 мг;

Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель в зависимости от показателей исходного уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длинным жизненным циклом эритроцитов - примерно 120 дней.

Таблица 1 Фармакокинетические параметры препарата "Джаз" (3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола)

а) среднее геометрическое значение (геометрический коэффициент вариации)

b) медиана (диапазон).

Влияние еды

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Джаз Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой на содержание жиров), при этом средняя сывороточная концентрация (Смах) снижалась почти на 40 % у обоих действующих веществ. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. Зато степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшалась почти на 20% при применении после еды;

Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Джаз Плюс не изучали.

Распределение

Снижение сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Мнимый объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола - примерно 4-5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с ГЗСГ или глобулином, связывающим кортикостероид (ГСК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97 %. После многократного применения в течение более 3 циклов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации).

Этинилэстрадиол прочно, однако неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (примерно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации ГСПГ и ГЗК в сыворотке крови. Такое влияние на ГСПГ и ГЗК обусловлен действием этинилэстрадиола и не изменяется при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.

Кинетика фолатов осуществляется бифазно с быстрой и медленной фазой. Быстрая фаза, вероятно, имеет место в фолате, который только всосался после однократного перорального приема левомефолата кальция в дозе 0,451 мг, и характеризуется терминальным периодом полувыведения, что составляет примерно 4-5 часов. В медленной фазе, отражающей метаболизм полиглутаматной формы фолатной кислоты, среднее время удержания составляет 100 дней или более.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека - это кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что является результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, что является основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию во время метилирования и глюкуронидации перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-метил-ТГФ) - преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируется при физиологических условиях и во время приема фолиевой кислоты и кальция левомефолата;

Выведение из организма

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов как после однократного, так и многократного применения. Выведение из организма дроспиренона было почти полным через десять дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подлежит активному метаболизму, с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено не менее 20 различных метаболитов. Около 38-47% метаболитов в моче составляли конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20% метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял примерно 24 часов. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма двухфазно путем экскреции с мочой фолатов в неизмененном виде и в виде катаболических продуктов, а также с фекалиями.

Отдельные группы пациенток

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Джаз Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и женщин. Это лекарственное средство не назначают до начала менструаций.

Применение лицам пожилого возраста. Применение препарата Джаз Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовали; препарат не назначают пациенткам этой возрастной группы.

Расовые различия. Не определено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальные исследования относительно особенностей в других этнических группах не проводили.

Нарушение функции почек. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в день в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина  
50-79 мл/мин были аналогичными концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 женщин, которые продолжали применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. раздел "Противопоказания" и "Особенности применения");

Нарушение функции печени. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеванием печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти втрое выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Джаз Плюс не исследовали у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания" и "Особенности применения");

Медикаментозное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с оральными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех лекарственных средств, назначаемых одновременно с этим препаратом.

Влияние других лекарственных средств на КОК

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определенные энзимы, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводили с участием 20 женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90% ДИ: 2,44; 2,95) и 1,4 раза (90% ДИ: 1,31; 1,49). Показатель Cmax дроспиренона и этинилэстрадиола претерпел 1,97-кратного повышения (90% ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратного повышения (90% ДИ: 1,28; 1,52) соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено ни одного клинически значимого влияния на безопасность применения или лабораторные показатели, в том числе уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании женщин наблюдали только в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел "Особенности применения");

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Имеются сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови;

Влияние КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует пересмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством;

В условиях in vitro этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo. В исследованиях in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучался в исследовании клинической фармакокинетики с применением омепразола в качестве маркерного субстрата. В исследовании с участием 24 женщин постклимактерического возраста (включая 12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза) и 5-гідроксиомепразолу, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было выявлено никакого значительного влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не подавляет CYP2C19 и CYP3A4 в условиях in vivo.

Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению медикаментозного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых принимали участие 24 здоровые женщины постклимактерического возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4;

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает;

Взаимодействие с препаратами, могущими повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел "Особенности применения").

Было проведено исследование по изучению медикаментозного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 женщин постклимактерического возраста с артериальной гипертензией умеренной степени получавших эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия контролировали у всех субъектов исследования через день в течение  
2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше относительно начального уровня, чем в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измеряли в разных временных точках в течение 24 часов на начальном уровне и на 14-й день исследования. По состоянию на 14-й день соотношение между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и плацебо-группе было соответственно 0,955 (90% ДИ: 0,914; 0,999) и 1,010 (90% ДИ: 0,944; 1,08). Ни у одной пациентки из обеих групп лечения не отмечено развития гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови ˃ 5,5 мэкв/л).

Влияние фолатов на другие лекарственные средства.

Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут влиять на фармакокинетику или фармакодинамику отдельных антифолатов (например, противоэпилептические средства, метотрексат);

Влияние других лекарственных средств на фолаты.

Ряд лекарственных средств (например, метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические средства) снижают концентрацию фолатов.

Показания

Пероральная контрацепция

Джаз Плюс показан для применения женщинам с целью предотвращения беременности.

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР)

Джаз Плюс назначают для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства у женщин, выбравших пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности. Эффективность препарата Джаз Плюс при ПМДР в случае применения в течение более трех менструальных циклов не изучали;

Акне

Джаз Плюс назначают для лечения умеренной формы угревой болезни у женщин в возрасте от 14 лет (при условии наступления устойчивых менструаций), не имеющих противопоказаний к терапии оральными контрацептивами. Джаз Плюс следует применять для лечения акне, только если пациентка желает использовать оральную контрацепцию в качестве противозачаточного средства;

Обеспечение фолатного статуса

Джаз Плюс назначают женщинам, выбравшим оральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью уменьшения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Противопоказания

Препарат Джаз Плюс не следует применять женщинам в случае наличия одного из нижеуказанных заболеваний;

Нарушение функции почек. Недостаточность коры надпочечников. Высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые:

курят и имеют возраст более 35 лет (см. раздел "Особенности применения"); 

имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел "Особенности применения"); 

имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел "Особенности применения");

больные ишемической болезнью сердца (см. раздел "Особенности применения");

имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например подострый

бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел "Особенности применения"); 

больные наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел "Особенности применения");

больные неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел "Особенности применения");

больные сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел "Особенности применения");

страдающие головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигренями с аурой или без и имеющие возраст более 35 лет (см. раздел "Особенности применения").

Аномальное маточное кровотечение невыясненной этиологии (см. раздел "Особенности применения".

Рак молочной железы или другие виды рака, чувствительные к эстрогенам или прогестинам, в том числе в анамнезе (см. раздел "Особенности применения").

Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные, или заболевания печени (см. раздел "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Беременность (из-за отсутствия необходимости в применении КОК в течение беременности) (см. раздел "Особенности применения", "Применение в период беременности или кормления грудью").

 Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, в связи с потенциальным повышением уровня АЛТ (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

Влияние других препаратов на КОК

Вещества, вызывающие уменьшение эффективности КОК

Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определенные ферменты, в том числе цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный методы контрацепции следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.

Вещества, вызывающие увеличение концентрации КОК в плазме крови

При одновременном применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации.

Одновременное применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может вызывать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина или их обоих веществ. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводили с участием женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержащего 3 мг дроспиренона / 0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибактериальные средства

Имеются сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови;

Влияние КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует пересмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством;

КОК, повышающие концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови

В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола повышение концентрации субстратов СУР3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или имело незначительную степень, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и вориконазол) и субстратов CYP1A2 (например, теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительной до умеренной степени.

Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона в отношении CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел " Фармакологические свойства").

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает;

Взаимодействие с препаратами, могущими повышать сывороточный уровень калия

У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. разделы "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Влияние фолатов на другие лекарственные средства

Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противоэпилептических средств (например, фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов.

Влияние других лекарственных средств на фолаты

Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путем угнетения фермента дегидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путем уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или с помощью неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12 (см. Раздел "Особенности применения" и подраздел "Влияние КОК на другие препараты" раздела "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенности применения

Важными признаками ПМДР, согласно четвертой редакции Руководства по диагностике и статистическому учету (DSM-IV), являются выраженное депрессивное настроение, возбужденность или напряженность, аффективная лабильность и устойчивый гнев или раздражительность. К другим проявлениям относятся снижение интереса к обычной деятельности, расстройства концентрации, недостаток энергии, изменения аппетита или сна и ощущение потери контроля над ситуацией. Физические симптомы, связанные с ПМДР, включают чувствительность молочных желез, головную боль, боли в суставах и мышцах, метеоризм и увеличение массы тела. При наличии указанного расстройства указанные симптомы возникают регулярно во время лютеиновой фазы и исчезают в течение нескольких дней после начала менструации. Расстройство заметно влияет на качество работы, обучение в школе или на обычную общественную деятельность и отношения с другими людьми. Диагноз определяет врач согласно критериям DSM-IV по проспективной оценке симптомов, отмеченных в течение по крайней мере двух менструальных циклов. При постановке диагноза должны быть исключены другие циклические расстройства настроения.

Оценку эффективности применения препарата Джаз Плюс для лечения предменструального синдрома (ПМС) не проводили.

Курение и серьезные сердечно-сосудистые осложнения

Курение повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом, в частности у женщин старше 35 лет, и с количеством выкуренных сигарет. По этой причине КОК не следует применять женщинам в возрасте от 35 лет, которые курят (см. раздел "Противопоказания").

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания

Применение препарата Джаз Плюс следует прекратить в случае развития артериаль