Эльтромбопаг-Виста таблетки покрытые оболочкой 50 мг блистер №14

Инструкция Эльтромбопаг-Виста таблетки покрытые оболочкой 50 мг блистер №14

Состав

действующее вещество: эльтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина);

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, повидон, изомальт (Е 953), кальция силикат, натрия крахмальгликолят, магния стеарат;

покрытие: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), триацетин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, темно-розового цвета, с тиснением «II» с одной стороны, диаметром примерно 8 мм;

таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, розового цвета, с тиснением «III» с одной стороны, диаметром примерно 10 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных с запускаемыми эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в кости.

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП). Два рандомизированных двойно слепых плацебоконтролированных исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага взрослым пациентам с предварительно пациентами. Клиническое исследование, сравнивающее лечение эльтромбопагом с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (в возрасте 1-17 лет). Безопасность и эффективность применения эльтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших эльтромбопаг и достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл в течение по меньшей мере 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5- ‑й во время двойной слепой рандомизированной фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР в течение как минимум 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР по медицинской причине и имели количество тромбоцитов < 300 мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n = 63) и плацебо (n = 29) и стратифицированы до трех исходных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%) достигла первоначальной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% доверительный интервал (ДИ): 2,3; 140,9) ], p<0,001). Этот результат был согласован во всех трех возрастных группах (таблица 1).

Таблица 1

Устойчивый ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТР по возрасту

ДВ – данные отсутствуют.

Статистически меньшее количество пациентов, получавших эльтромбопаг, нуждалось в экстренной терапии во время рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p = 0,032).

На исходном уровне 71% человек в группе эльтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1-4-й степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших эльтромбопаг и сообщивших о любом кровотечении, уменьшилась до половины исходного уровня (36%). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении.

Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТР только в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем исходной терапии ИТР (n = 1) или прекратить (n = 7) такую терапию, преимущественно кортикостероидами, без необходимости в экстренной терапии.

TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по меньшей мере один раз в период между 1-й и 6-й неделей рандомизированного периода. Пациенты не ответили по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было < 30000/мкл (n = 67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n = 45) и плацебо (n = 22) и стратифицированы до трех исходных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p = 0,011 ).

Устойчивый ответ был отмечен у 50% тех, кто дал начальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT. Исследование с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С. Эффективность и безопасность эльтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) оценивали в двух рандомизированных двойно слепых плацебоконтроль. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а + рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 – пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусные средства прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия. Эльтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤ 30000/м.

Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие должного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У остальных 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предварительное лечение. Все 10 получили по меньшей мере 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50% - по меньшей мере 3 предыдущие схемы ИПТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечающей на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥ 50%, были исключены из исследования. На исходном уровне медиана количество тромбоцитов составляло 20 000/мкл, уровни гемоглобина – 8,4 г/дл, АКН – 0,58×109/л, а абсолютное количество ретикулоцитов – 24,3×109/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили по меньшей мере 2 предыдущих курса ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне.

Первоначальной конечной точкой был гематологический ответ по оценке через 12 недель лечения эльтромбопагом. Гематологический ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов до 20000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение, по крайней мере, 8 недель; повышение уровня гемоглобина на > 1,5 г/дл или уменьшение на ≥ 4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН > 0,5×109/л.

Частота гематологического ответа составила 40 % (17 из 43 пациентов; 95 % ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76 %), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение эльтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Ответившие пациенты продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения эльтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения – 20,6 месяца, диапазон – от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое - из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы. Во время лечения эльтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 27 дням (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для ответивших был равен 287 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 29 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для ответивших был равен 266 дням (медиана).

Более 50 % ответивших и зависевших от переливаний на исходном уровне достигли снижения на > 80 % потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.

Предварительные данные подтвердительного исследования (ELT116826), нерандомизированного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной тяжелой апластической анемией (ТАА), продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9, 53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/ч/мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35) ), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВХС выше его экспозиции при лечении больных ИТР.

Абсорбция и биодоступность. Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 ‑часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки существенно снижает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0–¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с фекалиями, установлено, что пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага составляет примерно 52%. Деление. Эльтромбопаг во многом связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм. Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг соответствовал примерно 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также обнаружены. Учитывая данные исследования, применение человеку меченого радиоактивного эльтромбопага считается, что примерно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижнего отделения инъекции.

Элиминация. Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Эльтромбопаг выводится преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы выявляется в моче в виде метаболитов. Неизмененный эльтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируемый с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы крови составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия. Основываясь на результатах исследований с меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию эльтромбопага. Эльтромбопаг являлся ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимое медикаментозное взаимодействие с привлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием энзимов UGT на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов. Приблизительно 21% дозы эльтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление эльтромбопага. Исследования invitro и in vivo показали, что эльтромбопаг не является ингибитором энзимов CYP.

В исследованиях in vitro было показано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein); Эльтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением эльтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Эльтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было показано, что эльтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага снижалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% - у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% - у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при постоянном наблюдении, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80% у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа данных 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 – умеренное нарушение функции печени и 2 – тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применение»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТР и легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность. Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТР (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения с ИТР значения AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Способ применения).

Влияние восточно-юго-восточно-азиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВХС (145 - восточноазиатского происхождения) ). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 55% выше по сравнению с таковыми у пациентов других рас, главным образом у представителей европеоидной расы (см. Способ применения).

Пол. Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТР (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВХС значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 41% выше, чем у мужчин.

Возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациента с ВХС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (>65 лет) значение AUC эльтромбопага в плазме крови было на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет). По данным клинических исследований, выведение эльтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов одинаково. Значения AUC эльтромбопага у пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC эльтромбопага у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению с пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТР приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики эльтромбопага в равновесном состоянии детей с ИТР (50 мг 1 раз в день).

Показания

Для лечения пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в возрасте от одного года, не поддающихся лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Для лечения взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или тяжело подвергались предварительному лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие эльтромбопага на другие лекарственные средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглютарил-коэнзим-А-редуктазы). Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также показало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Применение эльтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина у 39 здоровых взрослых добровольцев привело к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 2: и AUC0–∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Использовать эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью. Субстраты цитохрома Р450.

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и 2C8 паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Корректировка дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют совместно с телом или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг тела проверки каждые 8 часов не изменяет концентрации тела проверяемого в плазме.

Совместное назначение разовой дозы 200 мг эльтромбопага с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0–t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Воздействие других лекарственных средств на эльтромбопаг.

Циклоспорин.

Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором резистентности белка рака молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0– эльтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0– эльтромбопагу на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, раз в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов. Поливалентные катионы (хелатное соединение).

Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0–¥ эльтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного сочетания.

Взаимодействие с едой.

Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно уменьшило AUC0–¥ и Сmax. И наоборот, применение эльтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (< 50 мг кальция) не изменило экспозицию эльтромбопага в плазме до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх – на 65%.

Прием однократной дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC0–¥ эльтромбопага на 75% и средний Cmax на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 ч до еды с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0–¥ уменьшилось на 20 %, а среднее значение Cmax — на 14 %). .

Продукты питания с низким содержанием кальция (< 50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенные крупы существенно не влияли на экспозицию. , независимо от калорийности и содержания жиров Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное при участии 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единственной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0– эльтромбопага плазмы крови на 17%. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими способами, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или тела проверки 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций эльтромбопага в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТР.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТР, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и анти-D-иммуноглобулин. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТР следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендуемого диапазона (см. «Способ применения и дозы»).

Особенности применения

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВХС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, на данный момент не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызвать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое влияние на печень, что может быть опасно для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина перед началом лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели при коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует проводить контроль прямого и косвенного билирубина. При появлении изменений в тестах печени необходимо провести повторное определение в течение 3–5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (³ 3 × ВМН [верхний предел нормы] у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3 раза от исходного уровня или > 5 × ВМН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:

прогрессировании процесса;

персистенции процесса 4 недель;

сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;

появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона есть риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией признаки печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдались чаще в группе эльтромбопага (11%). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных осложнений по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками следует внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. За информацией относительно критериев прекращения лечения интерфероном следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью. Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439),