Флуконазол-Тева капсулы твердые 50 мг блистер №10

Инструкция Флуконазол-Тева капсулы твердые 50 мг блистер №10

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 капсула твердая содержит 50 мг;

вспомогательные вещества: 

содержимое капсулы: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), желатин, азорубин (Е 122) (только для капсул 200 мг).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 50 мг: твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом  белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия.

Флуконазол-противогрибковый препарат, который относится к классу триазолов. Его первичным механизмом действия является ингибирование грибкового 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумулирование 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковое действие флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозах от 200 до 400 мг в сутки не проявлял клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол демонстрирует противогрибковое действие в отношении большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности, тогда как C. krusei является резистентной к флуконазолу.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемичных грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Соотношение фармакодинамика / фармакокинетика

Во время исследований на животных была выявлена корреляция между показателями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью действия на экспериментальную модель микоза, вызванную видом Candida. Во время клинических исследований выявлено почти 1:1 линейное соотношение между AUC и дозой флуконазола. Имеется также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Также лечение является менее эффективным в случае инфекций, вызванных штаммами с более высокой МИК флуконазола.

Механизм резистентности

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности к азольным противогрибковым препаратам. Грибковые штаммы, которые развили один или более этих механизмов резистентности, известны как характеризующиеся высокой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу, что неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida, другими, чем C. albicans, которые часто от природы не чувствительны к флуконазолу (напр., Candida krusei). Такие случаи могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Предельные значения (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основании анализов данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), чувствительности in vitro и клинического ответа были определены предельные значения для флуконазола по видам Candida. Они распределяются на предельные значения, не связанные с видом, которые были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, и не зависят от распределения на определенные виды по МИК, и предельные значения, связанные с видами, которые чаще всего связаны с инфекциями у людей. Эти предельные значения приведены в таблице ниже:

S = чувствительный;

R = резистентный;

а - контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Их исследовали только у микроорганизмов, у которых не существует специфической контрольной точки;

-- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE - доказательств относительно того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола являются сходными при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата с периодом полувыведения из плазмы около 30 часов. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Можно достичь устойчивого девяностопроцентного уровня на 4-5 день при применении суточной дозы препарата в несколько приемов. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов СУР2С9 и СУР3А4, а также ингибитором изофермента СУР2С19.

Выведение. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается от 30 до 98 часов, что требует снижения дозы. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и в меньшем объеме - путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры у детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования с разовым дозированием, 2 с многократным, и одно исследование, в котором были задействованы недоношенные новорожденные.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет был обнаружен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном применении средний период полувыведения флуконазола из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял примерно 24 часа и был обнаружен после введения разовой дозы. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после внутривенного однократного введения 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов), и средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) на 7-й день и до 47 (27-68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличивалась до 490 (292-734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании, которое проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет) флуконазол применялся перорально в дозе 50 мг. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Показания

Лечение таких заболеваний у взрослых как:

криптококковый менингит; кокцидиоидоз; инвазивные кандидозы; кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств; вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), когда местная терапия не является уместной; кандидозный баланит, когда местная терапия не является уместной; дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применять системную терапию; дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является уместным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год); профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Флуконазол можно применять детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизируются с помощью фермента СУР3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщали о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинение интервала QTc. Применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), как следствие возможна внезапная сердечная смерть. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), как следствие возможна внезапная сердечная смерть. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и к сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что в случае перорального приема флуконазола вместе с пищей, с циметидином, антацидами или вместе с последующим тотальным облучением тела в связи с трансплантацией костного мозга клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме этих видов взаимодействия, которые наблюдались или были задокументированы, имеется риск повышения концентрации других соединений, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном применении с флуконазолом. Таким образом, в случае применения этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Ингибирующее действие на ферменты, которое наносит флуконазол, сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения лечения с применением флуконазола в связи с длительным периодом полувыведения флуконазола.

Альфентанил. В случае одновременного применения флуконазола (400 мг) с альфентанилом (20 мкг/кг) внутривенно здоровым добровольцам показатель AUC10 альфентанила возрастал вдвое, что, возможно, обусловлено ингибированием CYP3A4. Возможно, возникнет необходимость корректировки дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется провести измерение 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через неделю. В случае необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола с амфотерицином В инфицированным мышам с нормальным и подавленным иммунитетом продемонстрировало следующие результаты: незначительное аддитивное противогрибковое действие на системную инфекцию, вызванную C. albicans, отсутствие взаимодействия при интракраниальной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств в случае системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных во время этого исследования, неизвестно.

Антикоагулянты. Во время постмаркетингового периода, так же, как в отношении других азольных противогрибковых средств, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. В случае лечения с одновременным приемом флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное удлинение протромбинового времени, возможно, связанное с ингибированием метаболизма варфарина через CYP2C9. Пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового типа или индандион одновременно с флуконазолом, необходимо проводить тщательное измерение протромбинового времени. Возможно, понадобится корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама;

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг по развитию побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол подавляет превращение лозартана в его активный метаболит (E-31 74). Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые метаболизируются CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к пролонгированию их Т½. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор по выявлению признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощного ингибирования CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно из-за ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщали, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола устраняет такой эффект. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по развитию побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т½ зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать по развитию побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном разовом применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Особенности применения

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей последний не превышает гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальный исход, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение по развитию более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QТ путем угнетения выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QТ вследствие действия других лекарственных средств (например амиодарона) может усиливаться в результате угнетения фермента СУР3А4 цитохрома Р450.