Флузамед капсулы твердые 150 мг блистер №1

Инструкция Флузамед капсулы твердые 150 мг блистер №1

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 капсула содержит флуконазола 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; магния стеарат; натрия лаурилсульфат; желатиновая капсула: железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размер № 1, крышечка и корпус матового светло-зеленого цвета, содержащие порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия.

Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолов. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона у здоровых добровольцев мужского пола;

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентной;

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщали о случаях развития суперинфекции Candida spp., другими, чем C. albicans, видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу (например, C. krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

а - контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых не существует специфической контрольной точки;

- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE - доказательств относительно того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень флуконазола в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при его внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4-5 сутки лечения флуконазолом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации флуконазола в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г;

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии;

Метаболизм.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов СУР2С9 и СУР3А4, а также мощным ингибитором изофермента СУР2С19.

Выведение.

Период полувыведения из плазмы крови (t1/2) составляет около 30 часов. Большая часть флуконазола выводится почками, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено;

Длительный t1/2 дает возможность разового применения флуконазола при вагинальном кандидозе, а также применения флуконазола 1 раз в неделю при других показаниях.

Применение пациентам с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) t1/2 увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Применение в период кормления грудью.

Концентрацию флуконазола в плазме крови и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг оценивали в процессе фармакокинетического исследования с участием 10 женщин в периоде лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98% от той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя Сmax в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сут), рассчитанная на основе средней Сmax в молоке, равной 0,39 мг/кг/сут, составляет примерно 40% от дозы, рекомендованной новорожденным (в возрасте 2 недель), или 13% от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек;

Применение у детей.

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных;

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний t1/2 флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный t1/2, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с t1/2 флуконазола после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг;

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при применении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний t1/2 составлял 74 часа (44-185) в 1-й день, затем снизился до 53 часов (30-131) на 7-й день и до 47 (27-68) на 13-й день. AUC (мкг*ч/мл) составляла 271 (173-385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292-734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день;

Применение пациентам пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний t1/2 - 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функции почек.

Показания

острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия не является целесообразной; кандидозный баланит, когда местная терапия не является целесообразной;

Терапию лекарственным средством можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов исследований противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом;

Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по соответствующему применению противогрибковых средств.

Противопоказания

повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства; одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые принимают флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения);

одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизируются с помощью фермента СУРЗА4, например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств противопоказано.

Цизаприд.

Сообщали о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»);

Терфенадин.

Из-за случаев развития тяжелой сердечной аритмии, вызванной удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяли азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих средств. В процессе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол.

Одновременное применение с флуконазолом может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин.

Одновременное применение с флуконазолом может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин.

Одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к увеличению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств не рекомендуется.

Галофантрин.

Одновременное применение флуконазола и галофантрина может приводить к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Вызванное этим повышение концентрации галофантрину в плазме крови может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать одновременного применения этих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон.

Одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств требует осторожности, особенно в случае приема высокой дозы флуконазола (800 мг).

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, приемом циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин.

Одновременное применение с рифампицином приводило к снижению AUC на 25% и сокращало t1/2 флуконазола на 20%. В случае одновременного применения этих средств следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола;

Гидрохлоротиазид.

В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, которые одновременно принимают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента СУР2С19. В дополнение к наблюдаемым/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие средства одновременно с флуконазолом следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным t1/2 (см. раздел «Противопоказания»);

Альфентанил.

Одновременное применение альфентанила (в дозе 20 мкг/кг) здоровым добровольцам приводило к двукратному увеличению AUC10 флуконазола (в дозе 400 мг) возможно, из-за ингибирования CYP3A4. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин;

Одновременное применение с флуконазолом приводило к усилению действия амитриптилина или нортриптилина. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина;

Амфотерицин В.

Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм этих средств при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в процессе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты.

Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина зафиксированы случаи развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелени) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. В случае одновременного применения флуконазола с кумариновыми антикоагулянтами или инданедионом следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может быть необходимой коррекция дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам.

Одновременное применение с флуконазолом приводило к значительному повышению концентрации перорального мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводил к повышению AUC и t1/2 мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и t1/2 триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. В случае одновременного применения флуконазола с бензодиазепинами следует уменьшить дозу бензодиазепинов установить надлежащий мониторинг за состоянием пациента.

Карбамазепин;

Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и эффектов.

Блокаторы кальциевых каналов.

Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется тщательное наблюдение по развитию побочных реакций.

Целекоксиб.

Одновременное применение с флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) повышало Cmax и AUC целекоксиба (в дозе 200 мг) на 68% и 134% соответственно. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба в 2 раза.

Циклофосфамид.

Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти средства можно применять одновременно, учитывая риск повышения плазменной концентрации билирубина и креатинина.

Фентанил.

Зафиксирован летальный случай интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что одновременное применение с флуконазолом значительно замедляло элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. В случае одновременного применения этих средств следует тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих средств следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы в плазме крови. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Олапариб.

Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, увеличивает плазменные концентрации олапариба. Одновременное применение этих средств не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают дозой 200 мг 2 раза в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин.

Одновременное применение с флуконазолом значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном приеме флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти средства можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус.

Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения СУР3А4.

Сиролимус.

Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти средства можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и его эффектов.

Такролимус.

Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. В случае одновременного применения этих средств дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от его концентрации.

Лозартан.

Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон.

Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию метадона в плазме крови. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Одновременное применение с флуконазолом повышало Cmax и AUC флурбипрофена на 23% и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). В случае одновременного применения этих средств следует проводить периодическое наблюдение по развитию побочных реакций, связанных с НПВС. Может потребоваться корректировка дозы НПВС.

Фенитоин.

Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина внутривенно в дозе 250 мг приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. В случае одновременного применения этих средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития его токсического действия.

Преднизон;

Зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. В случае длительного одновременного применения этих средств следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин.

Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина зафиксированы случаи развития увеита. В случае одновременного применения этих средств следует учесть симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир.

Одновременное применение с флуконазолом повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины.

Одновременное применение с флуконазолом пролонгирует t1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины;

Теофиллин.

В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 суток привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. В случае одновременного применения этих средств за пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует проводить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб.

Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощного ингибирования CYP2C19 (например, флуконазол). В случае одновременного применения с такими средствами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки;

Алкалоиды барвинка.

Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно из-за ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А.

Сообщали, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4).

Одновременное пероральное применение вориконазола (в дозе 400 мг каждые 12 часов в течение 1 суток, затем в дозе 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 суток) и флуконазола (в дозе 400 мг в 1-е сутки, затем в дозе 200 мг каждые 24 часа в течение 4 суток) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. В случае применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по развитию побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин.

Одновременное применение с флуконазолом повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. t1/2 зидовудина был также удлинен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. В случае одновременного применения этих средств следует проводить наблюдение по развитию побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина;

Азитромицин.

При одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы.

Проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор.

Одновременное применение с флуконазолом повышает экспозицию ивакафтора (усилителя муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) - в 1,9 раза. В случае одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A, таких как флуконазол и эритромицин, с ивакафтором рекомендуется снижение его дозы до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Применение при дерматофитии;

Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности, общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому лекарственное средство не следует применять для лечения дерматофитии.

Применение при криптококкозе;

Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму лекарственного средства для лечения таких заболеваний нет.

Применение при глубоких эндемических микозах;

Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму лекарственного средства для лечения таких заболеваний нет.

Влияние на почки;

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Риск недостаточности надпочечников;

Кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Влияние н