Форксига таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №30

Инструкция Форксига таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №30

Состав

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 6,15 мг или 12,30 мг дапаглифлозина пропандиола моногидрата в пересчете  на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай II желтый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 5 на одной стороне и 1427  на другой стороне;

таблетки по 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 10 на одной стороне и 1428  на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Дапаглифлозин – высокомощный (Kи: 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2).

Ингибирование иНЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что увеличивает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом способствует уменьшению  перегрузок объемом, снижению артериального давления и преднагрузки и постнагрузки, что может положительно влиять на ремоделирование сердца и сохранение функции почек. Другие эффекты включают увеличение гематокрита и снижение массы тела. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит исключительно от эффекта снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается только пациентами с сахарным диабетом, как было доказано в исследованиях DAPA-HF и DAPA-CKD.

Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы лекарственного средства, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин имеет низкую способность вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

НЗКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, что является важным для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в 1400 раз является более селективным в отношении НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл в сутки. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 неделе уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Цукровий диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля, снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Было проведено четырнадцать вдвойне слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности лекарственного средства Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях – от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 недели с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50 % наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11 % - нарушение функции почек средней степени. 51 % участников составляли мужчины, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % – к монголоидной, 4 % – к негроидной и 4 % – к другим расовым группам. 81 % участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события связанные с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии лекарственным средством Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p < 0,0001) снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо (таблица 1).

В периоде продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой - 0,61 % и - 0,17 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОСа) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

а ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

б Все рандомизированные пациенты, получившие по крайней мере одну дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

в Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение.

* р-значение 0,0001 по сравнению с плацебо.

Не оценивалось относительно статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доказательству не более низкой эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продолжения 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид) при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о подобном среднее снижение HbA1c от исходного уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не ниже эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 недели откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,32 % для дапаглифлозина и –0,14 % для глипизида. Через 208 недель откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,10 % для дапаглифлозина и 0,20 % для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8%, 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, которые продолжали участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недель, составляла 56,2 % и 39,7 % для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 % и 34,6 % для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p 0,0001).

Уменьшение HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло - 0,30 % и 0,38 % соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшение HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 % и 0,02 % для лекарственного средства в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составляло –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составило 10,5 МЕ/сут и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, которые продолжали участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Доля пациентов, которые продолжали участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее не леченным пациентам

В целом, 1236 ранее не леченных пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) участвовали в двух исследованиях с активным контролем, которое длилось 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными лекарственными средствами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами (таблица 2) и вызвало большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2: Результаты на неделе 24 (ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее не леченных пациентов

aПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения.

bВсе рандомизированные пациенты, получившие по крайней мере одну дозу лекарственного средства двойного слепого исследования во время кратковременного двойного слепого периода.

c Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение.

* p-значение < 0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином (HbAlc ≥ 8 % и ≤12%). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbAlc по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (таблица 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

1 р/д = один раз в сутки. 1 р/т = один раз в неделю. N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал

a Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на неделе 28 моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделю и понедельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение в качестве ковариата.

* p < 0,001.

** p 0,01.

p < 0,01.

Р-значения - все скорректированные р-значения для множественности.

Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого лекарственного средства.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение ГПН (от – 1,90 до –1,20 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению ГПН на 28 неделе:  –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению  –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозина отдельно (р < 0,001) и  –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (р < 0,001).

В специальном исследовании у пациентов, больных сахарным диабетом, с рШКФ от ≥ 45 до < 60  мл/мин/1,73 м2 лечение  дапаглифлозином продемонстрировало снижение ГПН на 24 нед: -1,19 ммоль/л (-21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) для плацебо (р=0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом вызвало статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи на 24-й неделе, что сохранялось до недели 48.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы во 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 неделе  по сравнению с отдельными лекарственными средствами.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p < 0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) составляла – 2,22 кг. Через 102 недели отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.

В активно-контролируемом исследовании по доказательству не более низкой эффективности исследуемого лекарственного средства дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 недели (p 0,0001), что сохранялось через 104 и 208 недель (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из лекарственных средств в отдельности (таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двоенергійну рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение лекарственным средством Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение систолического артериального давления от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на  28 неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст, р 0,05) и применением эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р 0,01).

В двух 12-недельных плацебо- контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного лекарственного средства в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. К неделе 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом, с рШКФ от ≥45 до     <60 мл/мин/1,73 м2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 неделе: - 4,8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо -1,7 мм. рт. ст. (р<0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3А ХБП)(рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥  45 до < 60 мл/мин/1,73м2)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рШКФ ≥ 45 мл/мин/1,73м2  до < 60 мл/мин/1,73 м2,которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рШКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73м2 на 24 неделе

а Метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо, соответственно.

бСреднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

в Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.

* р<0,001

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9 %

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0 % монотерапия   дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04 % и 0,19 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32 % и –0,53 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на неделе 24.

Сердечно-сосудистые и почечные результаты

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты, при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и другие по меньшей мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или несколько из таких состояний, как дислипидемия, артериальная гипертензия или имеющееся табакокурение) или установленные сердечно-сосудистые заболевания.

Среди 17160 рандомизированных пациентов, 6974 (40,6 %) имели выявленные сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59,4 %) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы к дапаглифлозину в дозировке 10 мг и 8578 к плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы в 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 63,9 года, 37,4 % были женщинами. В целом 22,4 % имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11,9 лет. Среднее значение HbA1c было 8,3 % и среднее значение индекса массы тела 32,1 кг/м2.

В начале исследования 10,0 % пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рШКФ было 85,2 мл/мин/1,73 м2, 7,4 % пациентов имели рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, и 30,3  % пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98 %) использовали один или более диабетических лекарственных средств в начале исследования, в частности метформин (82 %), инсулин (41 %) и сульфонилмочевину (43 %).

Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких событий, как смерть из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события [MACE]), и время до первого события, включающего в себя госпитализацию из-за сердечной недостаточности или смерть из-за сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат, не хуже плацебо (non-inferiority versus placebo), для таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (односторонний р < 0,001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо (superiority versus placebo) в предотвращении госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией из-за сердечной недостаточности без разницы в сердечно-сосудистой смерти.

Полезность от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с, так и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, как с сердечной недостаточностью так и без сердечной недостаточности на начальном этапе, и была последовательной в различных подгруппах, в частности по возрасту, полу, функции почек (рШКФ) и региону.

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p=0,172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть по любой причине не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированной точки: подтвержденного стойкого снижения рШКФ, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСНН), смерти из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Разница между группами была обусловлена снижением событий почечных компонентов: стойкого снижения рШКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и смерти из-за почечных заболеваний.

Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (стойкое снижение рШКФ, ТСНН и смерть из-за почечных заболеваний) было 0,53 (95 % ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды стойкой альбуминурии (отношение границ функций риска 0,79 [95 % ДИ 0,72; 0,87]) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение границ функций риска 1,82 [95 % ДИ 1,51; 2,20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, вдвойне слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской  кардиологической ассоциации [NYHA], функциональный класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ ФВЛШ ] ≤ 40 %). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшение сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 человека были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 - в группу плацебо, медиана наблюдения - 18 месяцев. Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования  67,5 % пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6 % — к классу III и 0,9 % — к классу IV,   средняя ФВЛШ  составляла 32 %, 56 % случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36 % — неишемическими и 8 % — неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42 % пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3 % пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основе уровня HbA1c ≥ 6,5 % как при включении, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94 % пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11 %), 96 % — бета-блокатором, 71 % — антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93 % — диуретиком и 26 % имели имплантированное устройство (с функцией дефибриллятора).

В исследование были включены пациенты с рШКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 в начале исследования. Средняя рШКФ составляла 66 мл/мин/1,73 м2, 41 % пациентов с рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и  15 % пациентов имели рШКФ < 45 мл/мин/1,73 м2.

Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо в отношении предупреждения первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ОР (отношение рисков) 0,74 [95 % ДИ 0,65; 0,85], р < 0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся в течение всего времени исследования (рисунок 1).

Рисунок 1. Время до первого возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности

Посещение отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Пациенты группы риска - это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности способствовали эффекту лечения (рисунок 2). Зарегистрировано малое количество посещений отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности.

Рисунок 2. Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки, ее составляющих и смертности по всем причинам

Посещение отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к числу событий в комбинированной конечной точке.

Кол-во первых событий является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к числу событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями к 100 пациенто-лет наблюдения.

Р-значения для отдельных составляющих и смертности по всем причинам являются номинальными.

Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95 % ДИ 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Полезность от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистой смерти и ухудшения сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95% ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95% ДИ 0,60; 0,88) у пациентов без сахарного диабета.

Полезность от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т. ч. в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, функции почек (рШКФ), в подгруппах по возрасту, полу и региону.

Полезность от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т. ч. в подгруппах по возрасту, полу и региону.

Результаты лечения, сообщаемые пациентами, - симптомы сердечной недостаточности

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности,  включая усталость, периферические отеки, одышку и ортопн