Фромилид таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг №14

Инструкция Фромилид таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг №14

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг или 500 мг кларитромицина;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал прежелатинизированный, калия полакрилин, тальк, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, пропиленгликоль, краситель железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные выпуклые таблетки слегка коричневато-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения Макролиды, линкозамиды и стрепторамины. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Это приводит к нарушению нормального функционирования бактериальной клетки. Благодаря разнообразной структуре рибосом человеческой клетки предотвращает связывание макролидов с этими рибосомами, что, вероятно, является причиной низкой токсичности макролидов для человека. Хлорамфеникол и линкозамиды в некоторых бактериях конкурируют с макролидами за связывание с пептидильными центрами рибосомы, что приводит к антагонистическому действию.

Кроме кларитромицина, эффективным является также его метаболит 14-гидроксикларитромицин. Он вдвое эффективнее против Haemophilus influenzae, чем сам кларитромицин.

Основное действие макролидов - бактериостатическое. Однако оно зависит от количества макролида, количества имеющихся бактерий и стадии жизненного цикла бактерий на момент назначения антибиотика. Кларитромицин, как и другие макролиды, также может проявлять бактерицидное действие, а именно на Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и  Moraxella catarrhalis. Проведенные современные исследования макролидов показывают, что лучшим показателем для прогнозирования эффективности макролидов является время, когда концентрация этого антибиотика в сыворотке крови превышает минимальные подавляющие концентрации (МПК).

Антибактериальная эффективность

Кларитромицин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие в отношении многочисленных клинически значимых грамположительных и грамотрицательных бактерий, таких как аэробы, анаэробы или условные анаэробы, другие бактерии (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, легионеллы) и атипичные микобактерии.

Таблица 1. бактерии, чувствительные к кларитромицину.

Фармакокинетика

Абсорбция

Кларитромицин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет примерно 55% после перорального приема дозы. Пища может замедлить абсорбцию, однако существенно не влияет на биодоступность кларитромицина. Около 20% кларитромицина сразу же метаболизируется с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина, который проявляет такой же биологический эффект, что и кларитромицин. У здоровых лиц он достигает концентраций в сыворотке крови, пропорциональных размеру пероральных доз. Максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются менее чем за 3 часа. После перорального применения однократной дозы 250 мг кларитромицина средние концентрации составляют от 0,62 мкг/мл до 0,84 мкг/мл; после однократной дозы 500 мг кларитромицина - от 1,77 мкг/мл до 1,89 мкг/мл. Соответствующие концентрации 14-гидроксикларитромицина составляют от 0,4 мкг/мл до 0,7 мкг/мл после дозы 250 мг и от 0,67 мкг/мл до 0,8 мкг/мл - после приема дозы 500 мг. Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC x время) составляют 4 мкг/мл˟ч после дозы 250 мг и 11 мкг/мл˟ч после дозы 500 мг.

Стабильные концентрации достигаются после пятой дозы 250 мг кларитромицина при применении 2 раза в сутки; максимальная концентрация кларитромицина составляет 1 мкг/мл и 14-гидроксикларитромицина - 0,6 мкг/мл.

Проникновение в ткани

Кларитромицин хорошо проникает в жидкости и ткани организма, где достигает концентраций в 10 раз больше, чем в плазме крови. Большие концентрации обнаружены в легких (8,8 мг/кг), миндалинах (1,6 мг/кг), слизистой оболочке носа, коже, слюне, альвеолах, мокроте и в среднем ухе. Объем распределения кларитромицина у здоровых лиц после однократной дозы 250 мг и 500 мг составляет 226-266 л/кг и 2,5 л/кг соответственно. Объем распределения 14-гидроксикларитромицина - 304-309 л. Связывание кларитромицина с белками сыворотки является слабым и обратимым.

Период полувыведения кларитромицина при дозе 250 мг/12 часов составляет 3-4 часа и при дозе 500 мг/12 часов - 5-7 часов.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин превращается в печени. Было обнаружено по меньшей мере 7 метаболитов. Важнейшим является 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин выводится с мочой или в виде метаболита или в неизменном виде, и в меньшем проценте с калом (4 %). Примерно 20 % 250 мг дозы и 30 % 500 мг дозы выводится в неизменном виде с мочой. 10-15% дозы выводится с мочой в виде 14-гидроксикларитромицина.

Период полувыведения кларитромицина при дозе 250 мг/12 часов составляет 3-4 часа, и при дозе 500 мг/12 часов - 5-7 часов.

Влияние возраста и болезни на фармакокинетику

Дети и младенцы: согласно исследованиям, фармакокинетика кларитромицина у детей при дозе 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки была одинаковой с фармакокинетикой у взрослых.

Пациенты пожилого возраста: не существует необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, если они не имеют тяжелых нарушений функции почек.

Влияние болезни на фармакокинетику: после приема 200 мг кларитромицина наблюдались увеличение максимальной концентрации и AUC и уменьшение выведения кларитромицина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек общее выведение кларитромицина уменьшилось с 26,5 % до 3,3 % по сравнению со здоровыми лицами. Эти результаты показывают, что необходимо уменьшить дозу или продлить интервал дозирования для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Стабильные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени не отличаются от концентраций у здоровых лиц, но концентрации 14-гидрокси метаболита ниже.

Показания к применению

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

- Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная антиповая пневмония).

- Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.

- Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).

- Острые и хронические одонтогенные инфекции.

- Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

Для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против Helicobacter pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом рН).

Следует обратить внимание на официальные рекомендации по правильному применению антибактериальных средств.

Кларитромицин назначать взрослым и детям от 12 лет.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидным антибиотикам или к любым ингредиентам лекарственного средства.

- Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин - поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэт желудочковой тахикардии (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэт желудочковой тахикардии (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина - поскольку это может привести к эрготоксичности.

- Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), - из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама. Во время лечения кларитромицином лечение этими средствами следует прекратить (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) - из-за риска удлинения интервала QT.

- Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

- Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и «torsades de pointes» (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не приводило к какому-либо клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин / дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщали о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае если одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов относительно признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не менялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалось на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 %. Определялось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходима корректировка дозы: при CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % до максимальной дозы -1 таблетка в сутки; при CLCR 30 мл/мин - необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

CYP3A-связанные взаимодействия

Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэт желудочковой тахикардии (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадин и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, которые являются субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться корректировка дозы, и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации в сыворотке крови препаратов, которые метаболизируются преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами ефлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»).

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим эти лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности индуцировать сердечную аритмию и серьезные побочные сердечно-сосудистые события.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СУР3А, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг ежедневно) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином - 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6 изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению сывороточных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует придерживаться таких же мер предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Кортикостероиды

Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за пациентами относительно побочных эффектов системных кортикостероидов.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов по выявлению клинических симптомов токсичности колхицина.

Дигоксин

При постмаркетинговом наблюдении сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Этого в большой степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщали. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводили.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов.

У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Смах на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учесть возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.

Особенности применения

Врач не должен назначать кларитромицин беременным женщинам без тщательного взвешивания пользы и риска, особенно в течение первых трех месяцев беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому следует с осторожностью назначать антибиотик пациентам с нарушениями функции печени. Также следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Во время применения кларитромицина сообщали о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно является обратимым. Иногда сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, угнетающих перистальтику.

Колхицин

Сообщали о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение интервала QT, которое отражает влияние на реполяризацию сердца, что создает риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов.

- Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией.

- Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые способствуют удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов достаточно разные. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого последствия, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансированным относительно преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез,   синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.