Описание
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. механизм действия. флуконазол, противогрибковый препарат класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активностью флуконазола. флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома р450, чем к различным системам ферментов цитохрома р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее часто отмечаемых (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентным.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинамика — фармакокинетика. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. По данным клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, имеющих ≥1 механизм резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., вызванной отличными от C. аlbicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу (например Candida кrusei). Для лечения таких пациентов следует применять альтернативные противогрибковые средства.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном применении.
Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении препарата в 1-й день в нагрузочной дозе, что в 2 раза превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие такие в плазме крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.
Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента 2С19.
Экскреция. Т½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% дозы выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный Т½ из плазмы крови позволяет разовое применение препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функций почек.
Показания
Лечение у взрослых таких заболеваний, как:
криптококковый менингит; кокцидиоидомикоз; инвазивные кандидозы; кандидоз слизистой оболочки, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистой оболочки; хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия является неуместной; кандидозный баланит, когда местная терапия является неуместной; дерматомикоз, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия является неуместной; дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств является неуместным.
Профилактика у взрослых таких заболеваний, как:
рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥4 случая в год); профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например пациенты со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Дети. Применять препарат в форме таблеток у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, обычно это возможно в возрасте от 5 лет.
Препарат применяют у детей для лечения при кандидозе слизистой оболочки (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивном кандидозе, криптококковом менингите и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует корригировать соответствующим образом.
Применение
Препарат применять перорально. прием препарата не зависит от приема пищи.
Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения препарата лечение при инфекции следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность терапии может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Диспергированные таблетки по 50 мг применять у детей и взрослых. Таблетку растворить в 1 чайной ложке воды в соответствии с дозой (50 мг/5 мл).
Взрослые. Криптококкоз. Лечение при криптококковом менингите: нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 нед. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно повысить до 800 мг.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.
Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения при некоторых формах инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение препарата в дозе 800 мг/сут.
Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения при кандидемии составляет 2 нед после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистой оболочки
кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом; кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом; кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена; хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней; хронический кандидоз кожи и слизистой оболочки: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.
Предупреждение рецидива кандидоза слизистой оболочки у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития. Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения количества нейтрофилов 1000/мм3.
Генитальный кандидоз
острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно; лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (≥4 рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1; 4 и 7-й день). После этого следует принимать препарат в поддерживающей дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес.
Дерматомикоз
микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 2–4 нед. Лечение при микозе стоп может длиться до 6 нед; разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 нед; дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения при длительных хронических инфекциях форма ногтя иногда остается измененной.
Дети. Применять препарат в форме таблеток у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.
Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применять 1 раз в сутки.
Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.
Дети в возрасте старше 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми. Применение в дозе 100; 200 и 400 мг у взрослых и в дозе 3; 6 и 12 мг/кг массы тела — у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения при генитальных кандидозах у детей не установлены. Если существует настоятельная необходимость применения препарата у подростков (в возрасте 12–17 лет), следует принимать препарат в обычных дозах для взрослых.
Дети в возрасте от 5 до 11 лет. Кандидоз слизистой оболочки: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.
Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит: доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых).
Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с почечной недостаточностью. При разовом применении корригировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует принимать начальную дозу 50–400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей.
Клиренс креатинина, мл/мин Количество от рекомендуемой дозы,%
| 50 |
100 |
| ≤50 (без диализа) |
50 |
| Больные, находящиеся на регулярном диализе |
100 (после каждого сеанса диализа) |
|
Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорригированную в зависимости от клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у лиц с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Противопоказания
Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных в
