Капецитабин KRKA таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг блистер №120




Инструкция Капецитабин KRKA таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг блистер №120
Состав
действующее вещество: капецитабин;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг капецитабина;
вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;
пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: продолговатой формы, двояковыпуклые, персикового цвета, с гравировкой «500» с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Капецитабин - нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения - 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют несколько ферментных этапов. Финальное преобразование в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако как правило на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.
Доказано, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.
Фармакокинетика
Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1-й и 14-й были сходными. На день 14-й, AUC 5-ФУ была на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.
Всасывание
После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.
Распределение
Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.
Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУГ2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).
Выведение: период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
В исследованиях фазы И не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % - при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.
Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были старше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (при увеличении возраста на 20 % AUC ФБАЛ увеличивалась на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).
Показания
Рак молочной железы:
местно распространенный или метастатический рак молочной железы - препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда; местно распространенный или метастатический рак молочной железы - препарат применяют как монотерапию после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак:
рак ободочной кишки - препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку); метастатический колоректальный рак.
Рак желудка:
применяют как препарат первой линии для лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.
Противопоказания
Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата или фторурацилу. Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «особенности применения»). Беременность и кормление грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).
Антикоагулянты - производные кумарина. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертываемости крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения Капецитабином КРКА. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57 % и МЧС (международное нормализованное соотношение) - на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты-производные кумарина, необходимо проводить тщательный мониторинг показателей свертываемости крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина случались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови;
Фолиновая/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день) - лишь 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил и лейковорин) на схему лечения капецитабином. Это явление также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.
Соривудин и его аналоги. В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецитабин КРКА нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. раздел «противопоказания»). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недель;
Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения Капецитабина КРКА и аллопуринола;
Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии;
Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу;
Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без, не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины;
Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии при наличии оксалиплатина;
Взаимодействие с пищей
Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после употребления пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать Капецитабин КРКА с пищей. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина;
Особенности применения
Токсическое действие, зависящее от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10/сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»);
Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Капецитабином КРКА и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации. Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возможна острая почечная недостаточность (потенциально летальная) у пациентов с существующими нарушениями функции почек или в случае одновременного лечения нефротоксичными лекарственными средствами.
Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом;
Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.
Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей, острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.
В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабин КРКА и цисплатин, не рекомендуется применение витамина B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.
Кардиотоксичность. Спектр проявления кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпіримідинів и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией;
Гипо - или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо - или гиперкальциемии. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с выявленной гипо - или гиперкальциемией.
Заболевания центральной или периферической нервной системы. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, с метастазами в головной мозг или невропатией;
Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, поскольку применение капецитабина может приводить к осложнению их течения;
Антикоагулянты-производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 изофермента. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертываемости крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функций печени во время применения Капецитабина КРКА необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов;
Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степеней у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов;
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).
У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут вызвать полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается самый высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Капецитабин КРКА (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.
Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности, с гетерозиготными мутациями гена DPYD) и для которых польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.
У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно прекратить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.
Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.
Тяжелые кожные реакции. Лечение Капецитабином КРКА может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Капецитабина КРКА пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.
Поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабин КРКА;
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту;
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.
Беременность
Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение Капецитабина КРКА может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. Применение капецитабина в период беременности противопоказано;
Кормление грудью
Не имеет данных о проникновении капецитабина в грудное молоко человека. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется кормление грудью.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующего срока спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.
Способ применения и дозы
Препарат Капецитабин КРКА может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг состояния в течение первого цикла лечения.
Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.
Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, запивая водой.
Монотерапия
Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная суточная доза Капецитабина КРКА как адъювантной терапии составляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецитабина КРКА распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы: в случае применения капецитабина в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецитабина КРКА необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в день 1-й) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу Капецитабина КРКА;
Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим Капецитабин КРКА в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Дозу Капецитабина КРКА рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.
Таблица 1. Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела
Площадь поверхности тела, м2 | Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки) | ||||
Полная доза 1250 мг/м2 |
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером) |
Пониженная доза (75 %) 950 мг/м2 |
Пониженная доза (50 %) 625 мг/м2 |
||
Доза на 1 прием, г. | 150 мг | 500 мг | Доза на 1 прием, | Доза на 1 прием, мг | |
≤1,26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
1,27-1,38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
1,39-1,52 | 1800 | - | 3 | 1450 | 950 |
1,53-1,66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
1,67-1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
1,79-1,92 | 2300 | - | 4 | 1800 | 1150 |
1,93-2,06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
2,07-2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
≥2,19 | 2800 | - | 5 | 2150 | 1450 |
Таблица 2. Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела
Площадь поверхности тела, м2 | Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки) | ||||
Полная доза 1000 мг/м2 |
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером) |
Пониженная доза (75 %) 950 мг/м2 |
Пониженная доза (50 %) 625 мг/м2 |
||
Доза на 1 прием, г. | 150 мг | 500 мг | Доза на 1 прием, | Доза на 1 прием, мг | |
≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
1,27-1,38 | 1300 | - | 2 | 1000 | 600 |
1,39-1,52 | 1450 | 1 | 2 | 1100 | 750 |
1,53-1,66 | 1600 | - | 2 | 1200 | 800 |
1,67-1,78 | 1750 | 1 | 2 | 1300 | 800 |
1,79-1,92 | 1800 | - | 3 | 1400 | 900 |
1,93-2,06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
2,07-2,18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
≥2,19 | 2300 | - | 4 | 1750 | 1100 |
Коррекция дозы в процессе лечения
Явления токсичности при лечении Капецитабином КРКА можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Капецитабина КРКА (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.
При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не станут серьезными и не будут угрожать жизни (например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей), применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.
Пациентов, получающих лечение Капецитабином КРКА, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно;
Гематологическая токсичность
Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или тромбоцитов <100 × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 109/л или тромбоцитов <75 × 109/л.
В таблице 3 приводятся рекомендации для изменения дозы в случае возникновения токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречающихся в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).
Таблица 3. схема снижения дозы Капецитабина КРКА (3-недельный цикл или непрерывное лечение)
Степень токсичности по данным NCIC | Изменения дозы в течение курса терапии | Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы) |
Степень и |
Дозу не меняют | Дозу не меняют |
Степень II | ||
- с первым появлением признаков токсичности | Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-И | 100 % |
- со вторым появлением признаков токсичности | 75 % | |
- с третьим появлением признаков токсичности | 50 % | |
- с четвертым появлением признаков токсичности | Отменить препарат | Не применяется |
Степень III | ||
- с первым появлением признаков токсичности | Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-И | 75 % |
- со вторым появлением признаков токсичности | 50 % | |
- с третьим появлением признаков токсичности | Отменить препарат | Не применяется |
Степень IV | ||
- с первым появлением признаков токсичности | Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-И | 50 % |
- со вторым появлением признаков токсичности | Отменить препарат | Не применяется |
Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецитабина КРКА в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.
В начале курса лечения при необходим
Нет отзывов о данном товаре.
Нет отзывов о данном товаре, станьте первым, оставьте свой отзыв.
Нет вопросов о данном товаре, станьте первым и задайте свой вопрос.