Инструкция Карбамазепин-Дарница таблетки 200 мг №50
Состав
действующее вещество: карбамазепин;
1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с кремовато-розовым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Карбамазепин. Код АТХ N03A F01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при фокальных (парциальных) судорожных припадках (простых и комплексных), которые сопровождаются или не сопровождаются вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических судорожных припадках, а также комбинации указанных типов припадков;
Механизм действия карбамазепина выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, предупреждает возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия лекарственного средства является предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от длительности применения и вольтажа;
Снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие лекарственного средства; антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина;
В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие лекарственного средства, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо отрицательным. В других исследованиях было отмечено положительное влияние лекарственного средства на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию;
Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяют для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность таких клинических проявлений синдрома как возбудимость, тремор, нарушение походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза лекарственное средство уменьшает диурез и чувство жажды.
Подтверждено, что карбамазепин как психотропное средство эффективен при аффективных нарушениях: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).
Фармакокинетика
Всасывание. После приема карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После разового приема таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 12 часов. Клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм карбамазепина для приема внутрь не отмечается. После однократного приема 400 мг карбамазепина среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.
Употребление пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
Равновесные концентрации лекарственного средства в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно), а также от состояния пациента, дозы лекарственного средства и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные индивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30% по сравнению с концентрациями карбамазепина;
Биодоступность различных препаратов карбамазепина может отличаться, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или риска появления эпилептических приступов на фоне приема лекарственного средства или появления чрезмерных побочных эффектов.
Распределение. При условии полной абсорбции карбамазепина объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна части несвязанного с белками активного вещества (20-30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от его уровня в плазме крови;
Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты - 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, который обеспечивает биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. Вследствие этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногідроксилатних производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).
Выведение. После однократного приема лекарственного средства внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приема - в среднем 16-24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, индуцирующие ту же самую ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 часов после разового перорального приема лекарственного средства.
После разового приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозы выводится с мочой, а 28% - с калом. Почти 2% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде и примерно 1% - в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.
Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.
Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций лекарственного средства может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина из расчета миллиграмм на килограмм массы тела по сравнению со взрослыми.
Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми людьми).
Пациенты с нарушениями функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени в настоящее время нет.
Показания
Эпилепсия: сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные припадки; смешанные формы судорожных припадков. Карбамазепин можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии. Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения. Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Противопоказания
Лекарственное средство не следует назначать:
при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту лекарственного средства; при атриовентрикулярной блокаде; пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе; пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе; в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может вызвать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрацию других лекарственных средств в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови;
Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозировку лекарственного средства необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с нижеуказанными препаратами.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.
Андрогены: даназол.
Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).
Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин;
Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.
Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.
Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.
Противотуберкулезные препараты: изониазид.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир).
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.
Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.
Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.
Антиагрегантные препараты: тиклопидин.
Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).
Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина- 10,11-эпоксида в плазме крови.
Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), следует контролировать уровень карбамазепина в плазме и/или соответствующим образом корректировать дозировку при одновременном применении с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.
Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.
Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства при одновременном применении с нижеуказанными препаратами.
Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентрации карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином), фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).
Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин (изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови).
Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Мефлохин может проявлять антагонистические свойства относительно противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно дозу лекарственного средства необходимо откорректировать;
Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначенных лекарственных средств.
Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки следующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.
Антибиотики: доксициклин, рифабутин.
Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокоумон, дикумарол и аценокумарол). Одновременное применение может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов, что ведет к риску тромбоза. Поэтому, если одновременное применение необходимо, рекомендуется более тщательный мониторинг признаков и симптомов тромбоза.
Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин);
Противорвотные: аперпитант.
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении и о единичных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. В исключительных случаях это может вызвать состояние спутанности сознания и даже кому.
Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или интраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.
Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы. У пациенток, которые применяют гормональные контрацептивы, может уменьшиться эффективность контрацепции и внезапно начаться межменструальное кровотечение (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).
Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон.
Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин.
Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.
Комбинации лекарственных средств, которые требуют отдельного рассмотрения.
Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации - даже при условии терапевтических уровней в плазме крови);
Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих лекарственных средств, а пациенты будут нуждаться в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.
Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.
Противопоказано взаимодействие.
Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, его не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения лекарственного средства необходимо прекратить прием ингибитора МАО (минимум за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).
Лечение в сочетании с вориконазолом может быть неэффективным.
Влияние на серологические исследования.
Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.
Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.
Особенности применения
Карбамазепин следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие лекарственные средства в анамнезе и пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии;
Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.
Следует помнить о возможной активации скрытого психоза, а у пациентов пожилого возраста - о возможности тревожного возбуждения и активации спутанности сознания.
Лекарственное средство обычно неэффективно при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.
Гематологические эффекты. С применением лекарственного средства связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии. Однако в связи с тем, что такие состояния возникают очень редко, трудно оценить значимость риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, которая не получала лечения карбамазепином, достигал 4,7 случая на 1 млн населения в год, а апластической анемии - 2 случая на 1 млн населения в год.
Пациентов нужно проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомы возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациентов следует предупредить, что в случае появления таких реакций как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, крапчатые кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов во время терапии значительно снижается, необходимо наблюдать за состоянием пациента и контролировать показатели общего анализа крови. Терапию карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение лекарственного средства следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга;
Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, которые включают токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лаелла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями нуждаются в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (например, ССД, синдром Лаелла/ТЭН), прием карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика.
Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-В*1502
Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллели (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этой аллели среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, примерно 10 % - в Тайване, почти 4 % - в Северном Китае, примерно от 2 до 4 % - в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % - в Японии и Корее. Распространение аллели (HLA)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.
У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом применения лекарственного средства следует проводить тестирование на наличие аллели (HLA)-В*1502. В случае, если анализ пациента на наличие аллели (HLA)-В*1502 дает положительный результат, лечение препаратом начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще случаться.
До сих пор из-за отсутствия данных точно неизвестно, у всех ли лиц юго-восточного азиатского происхождения существуют риски;
Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других лекарственных средств, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не проводят генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллели (HLA)-В*1502 и в случаях, когда больные уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия в генах пациента аллели (HLA)-В*1502.
У пациентов европеоидной расы связь между аллелью (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует;
Связь с HLA-А*3101
Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития серьезных дерматологических реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллели HLA-А*3101, то от применения лекарственного средства следует воздержаться.
Ограничения генетического скрининга
Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.
Другие дерматологические реакции;
Возможно также развитие преходящих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких преходящих реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение лекарственного средства в случае, если с его продолжением реакция ухудшится;
Наличие у пациента аллели HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром повышенной чувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых кожных реакций;
Повышенная чувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций повышенной чувствительности, включая медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции повышенной чувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолімфомою, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстый кишечник).
Наличие у пациента аллели HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром повышенной чувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).
Пациентов с реакциями повышенной чувствительности на карбамазепин нужно проинформировать о том, что примерно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции повышенной чувствительности на окскарбазепин;
При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной повышенной чувствительности;
При появлении признаков и симптомов, указывающих на повышенную чувствительность, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить.
Приступы. Карбамазепин следует с осторожностью применять пациентам со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах карбамазепин может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение лекарственного средства следует немедленно прекратить.
Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм лекарственного средства к суппозиториям.
Функция печени. В течение терапии лекарственным средством необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодическую оценку этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. Пациентам при обострении нарушений функции печени или пациентам с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства.
Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а применение препарата приостановить до получения результатов обследования.
Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.
Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующими нарушениями функции почек, которые связаны со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим применением лекарственных средств, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем - с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается прежде всего пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничивать употребление воды;
Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом.
Антихолинергические эффекты. Лекарственное средство проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.
Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста - спутанности сознания или возбужденности;
Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства. Метаанализ данных, полученных в процессе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Эндокринные эффекты. Вследствие индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогена и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидива симптомов или прорывных кровотечений или кровяных выделений. Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать лекарственное средство, содержащее не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции;
Мониторинг уровня лекарственного средства в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью лекарственного средства недостоверна, мониторинг его уровня в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, в случае лечения детей и подростков, при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного лекарственного средства.
Снижение дозы и отмена лекарственного средства. Внезапная отмена лекарственного средства может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости внезапной отмены карбамазепина, пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным средством (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).
Важная информация о вспомогательных веществах.
Это лекарственное средство содержит соединения натрия, поэтому следует быть осторожным при применении его пациентам, которые применяют натрийконтролируемую диету.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Спос
