Инструкция Карбамазепин-ФС таблетки 200 мг №50
Состав
действующее вещество: карбамазепин;
1 таблетка содержит 200 мг карбамазепина;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, желатин, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Производные карбоксамида.
Код АТХ N03A F01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) со вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов.
В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности.
Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки.
Подтверждено, что карбамазепин как психотропное средство эффективен при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).
Фармакокинетика.
Всасывание. После перорального применения карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и относительно медленно. После однократного приема максимальная концентрация в плазме крови (Смах) достигается через 12 часов.
Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приема, как было показано, лежит в пределах 85-100 %.
Употребление пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
В дозах до 300 мг карбамазепина примерно 75% от общего количества достигает системного кровотока в течение 6 часов. Соответственно, максимальная рекомендуемая суточная доза для этой лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки.
Концентрации в плазме крови. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.
Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30% по сравнению с концентрациями карбамазепина.
Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.
Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками крови (20-30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает сквозь плацентарный барьер. При условии полной абсорбции карбамазепина условный объем распределения составляет 0,8-1,9 л/кг.
Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени, преимущественно эпоксидным путем, с образованием нескольких метаболитов: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгаты с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, преимущественно через изофермент цитохрома P450 & nbsp; 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепина-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиол и его глюкурониды. Вследствие этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногідроксилатних производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).
Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм.
Выведение. После однократного приема препарата период полувыведения неизмененного карбамазепина (Т1/2) составляет в среднем примерно 36 часов, а после повторного применения препарата - в среднем 16-24 часа (вследствие аутоиндукции ферментов метаболизма) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, индуцирующие ту же самую ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов.
Средний Т1/2 метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 часов после разового перорального приема эпоксида. После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% - с калом. Примерно 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного карбамазепина, примерно 1 % - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита, примерно 30 % в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов.
Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).
Пациенты с нарушениями функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до сих пор нет.
Показания
Эпилепсия:
сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее;
генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
смешанные формы судорожных припадков.
Лекарственное средство Карбамазепин-ФС можно применять как и в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
Лекарственное средство Карбамазепин-ФС обычно не эффективно при абсансах (легкая форма эпилептического приступа) и миоклонических приступах (см. раздел «Особенности применения»).
Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к карбамазепину и окскарбазепину или к подобным в химическом отношении лекарственных средств (например, трициклических антидепрессантов) или к любому другому компоненту препарата;
атриовентрикулярная блокада;
наличие в анамнезе эпизодов угнетения костного мозга;
печеночная порфирия (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе;
в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4) является основным ферментом, который обеспечивает образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение с карбамазепином ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать появление побочных реакций. Соответственно, следует скорректировать дозу карбамазепина и обеспечить контроль его уровня в плазме крови.
Совместное применение индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и, таким образом, к возможному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Соответственно, может быть необходимо скорректировать дозу карбамазепина.
Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных из карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления относительно возможности возникновения признаков и симптомов тромбоза.
Препараты, которые могут повысить уровень карбамазепина в плазме крови.
Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к появлению побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), поэтому следует корректировать дозу карбамазепина и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови при одновременном применении его с нижеуказанными препаратами.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.
Андрогены: даназол.
Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.
Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.
Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.
Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).
Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.
Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.
Противотуберкулезные препараты: изониазид.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (ритонавир).
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.
Препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол, омепразол.
Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.
Антиагрегантные препараты: тиклопидин.
Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).
Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировка карбамазепина необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если карбамазепин принимать одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид, бриварацетам.
Препараты, которые могут снизить уровень карбамазепина в плазме крови.
Может быть необходимой коррекция дозы карбамазепина при одновременном применении его с нижеуказанными препаратами.
Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (во избежание интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином), фосфенитоин, примидон, клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).
Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: препараты лекарственных трав, которые содержат зверобой (Hypericum perforatum).
Мефлохин может проявлять антагонистические свойства относительно противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно дозу карбамазепина необходимо откорректировать.
Изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепин-10,11-эпоксида; в этом случае требуется мониторирование концентрации карбамазепина в плазме крови.
Влияние препарата Карбамазепин-ФС на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов.
Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме крови или уменьшить и даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов.
Может потребоваться коррекция доз следующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.
Антибиотики: доксициклин, рифабутин.
Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).
Антидепрессанты: бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).
Противопоказано назначение карбамазепина в комбинации с ингибиторами MAO. Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недели до введения карбамазепина (а если позволяет клиническая ситуация - даже раньше).
Противорвотные: апрепитант.
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эсликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота; зонисамид.
На фоне применения карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в отдельных случаях).
Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях может обусловливать спутанность сознания и даже кому.
Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или интраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.
Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).
Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина - фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
Кортикостероиды: (например, преднизолон, дексаметазон).
Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус; такролимус, сиролимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин. Предполагают, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения карбамазепином.
При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности в случае одновременного применения карбамазепина и других противосудорожных средств (например, фенобарбитала).
Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.
Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.
Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Комбинированное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).
Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Карбамазепин применять не ранее чем через 8 недель после окончания предыдущего лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременного лечения. За пациентами следует тщательно наблюдать, поскольку возможно возникновение таких нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).
Согласно литературным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса-Джонсона.
Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (например, гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может привести к симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может противодействовать эффектам недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады. Карбамазепин, как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим пациентам рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.
Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Итак, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем относительно появления симптомов тромбоза.
Противопоказано взаимодействие.
Поскольку карбамазепин имеет структурное сходство с трициклическими антидепрессантами, его противопоказано применять в комбинации с ингибиторами МАО; перед началом применения карбамазепина ингибиторы МАО нужно отменить как минимум за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок.
Влияние на серологические исследования.
Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа для определения концентрации перфеназина.
Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флюоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.
Особенности по применению
Общие.
Карбамазепин следует применять только при условии обеспечения медицинского надзора и только после тщательного анализа соотношения польза/риск, а также при обеспечении внимательного и регулярного мониторинга пациентов, в анамнезе которых есть сведения о заболеваниях сердца, печени, почек, нарушения метаболизма натрия, побочные гематологические реакции на другие лекарственные средства или об отмене лечения, которое проводилось ранее карбамазепином.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.
Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.
Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста - о возможной активации спутанности сознания и тревожное возбуждение.
Карбамазепин обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.
Гематологические эффекты. С применением карбамазепина связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии. Однако в связи с тем, что такие состояния возникают очень редко, трудно оценить значимость риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, которая не получала лечения карбамазепином, достигал 4,7 случая на 1 млн населения в год, а апластической анемии - 2 случая на 1 млн населения в год.
Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках токсичности, свойственные возможным гематологическим нарушением, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени и предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боль в горле, паховая инфекция, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение синяков, геморрагий в виде петехий или пурпуры.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, нужно осуществлять постоянный общий анализ крови пациента. Лечение карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, карбамазепин нужно отменить.
Во время применения карбамазепина с разной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов. Однако в большинстве случаев эти побочные явления преходящие и обычно не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Однако перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинический анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови.
Серьезные дерматологические реакции.
Серьезные дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или синдром Лайелла, или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. Сообщалось, что по оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1-6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (например, синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла), прием карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика.
Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-B*1502.
Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями синдрома Стивенса-Джонсона или синдромом Лайелла, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) аллеля (HLA)-B*1502. Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет примерно 8% в Тайланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-B*1502.
Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах и некоторых популяциях Малайзии. Распространенность до 2 % и 6 % соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии.
Распространение аллеля (HLA)-В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1 %).
Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля по крайней мере с одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.
У пациентов, которые генетически относятся к группе риска, перед началом лечения карбамазепином следует провести тестирование на наличие аллеля (HLA)-B*1502.
Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-B*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, если только преимущества такого лечения не превышают риски. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противоэпилептических препаратов.
Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий уровень развития синдрома Стивенса-Джонсона, хотя очень редко такие реакции могут еще встречаться.
Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев, обусловленных карбамазепином.
В настоящее время из-за отсутствия данных точно неизвестно, все ли лица юго-восточного азиатского происхождения имеют такой риск.
Аллель (HLA)-B*1502 может быть фактором риска развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением таких синдромов. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением синдрома Стивенса-Джонсона или синдромом Лайелла, у пациентов, которые имеют аллель (HLA)-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов среди национальностей с низким коэффициентом аллеля (HLA)-B*1502, а также у лиц, которые уже получают Карбамазепин-ФС, поскольку риск возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от присутствия в генах пациента аллеля (HLA)-B*1502.
Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение, поскольку у многих носителей (HLA)-B*1502 не возникает ССД/ТЭН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЭН может развиваться по другим причинам. Ситуация подобна для носителей аллеля (HLA)-A*3101, которые получают лечение карбамазепином. У этих пациентов не обязательно возникнут ССД/ТЭН, DRESS, AGEP или макулопапулезные высыпания. Тем не менее, у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьезные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводилось исследований относительно того, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных серьезных дерматологических реакций.
У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением синдрома Стивенса-Джонсона отсутствует.
Связь с (HLA)-А*3101.
Лейкоцитарный антиген человека (HLA)-А*3101 может быть фактором риска развития побочных реакций со стороны кожи, таких как синдрома Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез, макулопапулезные высыпания. Поэтому при выявлении наличия аллеля (HLA)-А*3101 следует воздержаться от применения препарата.
Известно, что данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и макулопапулезные высыпания) у носителей аллеля (HLA)-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.
Распространенность этого аллеля может отличаться у разных этнических групп: примерно 2-5 % у населения Европы, примерно 10 % - у японцев. Распространенность аллеля составляет менее 5 % у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля (HLA)-A*3101 оценивается примерно до 6,7 % в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5 % до 12 %. Распространенность более 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике - Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).
Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля по крайней мере с одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.
Перед началом лечения карбамазепином у возможных носителей аллеля (HLA)-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю (HLA)-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезные высыпания обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.
Ограничения генетического скрининга.
Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и управление лечения пациентов.
Роль других возможных факторов, таких как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия, влияние других заболеваний в возникновении этих тяжелых побочных реакций со стороны кожи и мониторинг кожных нарушений не изучались.
Другие дерматологические реакции. Возможно развитие преходящих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема. Обычно эти реакции проходят в течение нескольких дней или недель, даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть сложно отличить от легких преходящих реакций, пациент в это время должен находиться под тщательным наблюдением врача, чтобы немедленно прекратить применение препарата, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля (HLA)-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным препаратам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие у пациента аллеля (HLA)-B*1502 может быть фактором риска возникновения у него вышеупомянутых кожных реакций.
Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолімфомою, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях.
Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку). Наличие у пациента аллеля (HLA)-А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).
Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин нужно проинформировать о том, что примерно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.
При применении к
