Кискали таблетки покрытые оболочкой 200 мг блистер №63

Инструкция Кискали таблетки покрытые оболочкой 200 мг блистер №63

Состав

действующее вещество: ribociclib;

1 таблетка содержит рибоциклибу сукцинат, что эквивалентно рибоциклибу 200 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), лецитин солевый, лецитин соев диоксид (Е 171), ксантановая камедь.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые изогнутые таблетки со скошенными краями, светло серовато-фиолетового цвета, без риска, с тиснением RIC с одной стороны и NVR с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01X E42.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Рибоциклиб является селективным ингибитором циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6 и приводит к их 50% ингибиции (IC 50 ) в биохимических анализах при концентрациях 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) в соответствии. Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами и играют решающую роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклина D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, приводя к остановке фазы G1 клеточного цикла и уменьшая пролиферацию клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом приводила к регрессии опухоли, что соответствовало ингибированию фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo на модели полученного от пациента ксенотрансплантата рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена (ER+), применение комбинаций рибоциклиба и антиэстрогенов (например летрозола) приводило к более выраженному угнетению роста опухоли с устойчивой регрессией опухоли после отсрочки. по сравнению с применением каждого препарата в отдельности. Кроме того, в условиях in vivo оценивали противоопухолевую активность рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом у мышей с иммунодефицитом, несущих ксенотрансплантаты ER+ рака молочной железы человека ZR751; применение такой комбинации приводило к полному угнетению роста опухоли.

Анализ панели клеточных линий рака молочной железы с известным ER-статусом продемонстрировал более высокую эффективность рибоциклиба в клеточных линиях рака молочной железы со статусом ER+, чем в таковых со статусом ER-. В исследованных доклинических моделях для активности рибоциклиба был необходим интактный pRb.

Электрофизиология сердца.

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были выполнены серии ЭКГ, проведенные трижды после однократной дозы при достижении равновесного состояния. В анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные в общей сложности 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг. Анализ показал, что рыбоциклиб вызывает зависимое от концентрации увеличение интервала QTc. Рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня при применении препарата Кискали в дозе 600 мг в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА) или фулвестрантом составляло 22,0 мс (90% ДИ: 20,56; 23,44) и 23,7 90 % ДИ: 22,31; 25,08) соответственно при геометрической средней C max в равновесном состоянии по сравнению с 34,7 мс (90 % ДИ: 31,64; 37,78) при применении в комбинации с тамоксифеном (см. раздел "Особенности применения").

Клиническая эффективность и сохранность.

Исследование CLEE011A2301 (MONALEESA-2).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы лечения женщин в постменопаузе с положительным по рецептору гормона, HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа)-отрицательным распространенным раком молочной железы распространенного заболевания, в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом по отдельности.

В общей сложности 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334) и стратифицированы в соответствии с наличием метастазов в печени и/или легких (так [n = 292 (44%)] или нет [n = 376 (56%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы в группах исследования. Препарат Кискали перорально применяли в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составлял 62 года (диапазон от 23 до 91). 44,2% пациентов были старше 65 лет, в том числе 69 пациентов – более 75 лет. Среди пациентов были представители европеоидной (82,2%), монголоидной (7,6%) и негроидной (2,5%) расы. Все пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В группе лечения препаратом Кискали 43,7% пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, а 52,4% получали антигормональную терапию в неоадъювантном или адъювантном. режиме до включения в исследование 34,1% пациентов были de novo (имели впервые диагностированный рак). У 20,7% пациентов наблюдалось метастазирование рака только у кости, а у 59,0% – метастазирование рака в висцеральные органы. Пациенты, ранее получавшие (нео)адъювантную терапию анастрозолом или летрозолом, должны были завершить эту терапию не менее чем за 12 месяцев до рандомизации в исследовании.

Первоначальная конечная точка в исследовании была достигнута при запланированном промежуточном анализе, проведенном после наблюдения 80% запланированных случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1) на основе оценки исследователя во всей популяции. пациенты), и подтверждена независимой центральной радиологической оценкой замаскированных данных.

Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и летрозол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и летрозол, при анализе всей популяции (соотношение рисков 0,556; 95% ДИ: 0,420; 0,429; 0,429; стратифицированным лог-ранговым критерием = 0,00000329) с клинически значимым эффектом лечения.

Глобальные данные о состоянии здоровья/качестве жизни не продемонстрировали никакой разницы между группой применения препарата Кискали и летрозола и группой применения плацебо и летрозола.

Более позднее обновление данных по эффективности (дата завершения сбора данных 2 января 2017) приведено в таблицах 1 и 2.

Медиана ВБП составила 25,3 месяца (95% ДИ: 23,0; 30,3) для пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, и 16,0 месяца (95% ДИ: 13,4; 18,2) для пациентов, получавших плацебо и летрозол. У 54,7% пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, не наблюдалось прогрессирования заболевания через 24 месяца по сравнению с 35,9% в группе применения плацебо и летрозола.

Статистически значимой разницы в общей выживаемости между группой лечения препаратом Кискали и летрозолом и группой применения плацебо и летрозола (ср. 0,746 [95% ДИ: 0,517; 1,078]) не было. Данные по ЗВ остаются неполными.

Таблица 1

MONALEESA-2 – результаты оценки эффективности (ВБП) на основе радиологической оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

MONALEESA-2 – график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

Время (месяцы)

Рис. 1.

Были проведены серии анализов ВБП в предварительно определенных подгруппах на основании прогностических факторов и исходных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения препарата Кискали и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов по возрасту, расовой принадлежности, предварительной адъювантной или неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражением печени и/или легких и метастазированием. . Эффект был очевиден у пациентов с метастазами в печени и/или легких (ср. 0,561 [95% ДИ: 0,424; 0,743], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] составляла 24,8 месяца при применении комбинации препарата Кискали и летрозола 4 месяца при применении летрозола отдельно) или без метастазов в печени и/или легких (ср. 0,597 [95% ДИ: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 месяца по сравнению с 18,2 месяца).

Обновленные результаты общего ответа и частоты клинической эффективности отражены в таблице 2.

Таблица 2

MONALEESA-2 – результаты оценки эффективности (ЧЗВ а , ЧКЭ б ) на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

Исследование CLEE011E2301 (MONALEESA-7).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы лечения женщин в пре- и перименопаузальном периоде с положительным по рецептору гормона, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в комбинации с НСИА или тами. с НСИА или тамоксифеном и гозерелином. Пациенты в исследовании MONALEESA-7 не получали предварительное эндокринное лечение по поводу распространенного рака молочной железы.

В общей сложности 672 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и НСИА/тамоксифена и гозерелина (n = 335) или плацебо и НСІА/тамоксифена и гозерелина (n = 337) и стратифицированы в соответствии с мета и/или легких (да [n = 344 (51,2 %)] или нет [n = 328 (48,8 %)]), предварительной химиотерапии по поводу распространенного заболевания (да [n = 120 (17,9 %)) ] или нет [n = 552 (82,1%)]) и дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии (НСИА и гозерелин [n = 493 (73,4%)] или тамоксифен и гозерелин [n = 179 (26,6) %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы в группах исследования. Препарат Кискали применяли перорально в дозе 600 мг/сут в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с НСИА (летрозол в дозе 2,5 мг или анастрозол в дозе 1 мг) или тамоксифеном (20 мг) перорально 1 раз. в сутки в течение 28 дней и гозерелином (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания. Изменение дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии также не разрешалось.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составлял 44 года (диапазон от 25 до 58), а 27,7% пациентов были в возрасте до 40 лет. Большинство пациентов представляли европеоидную расу (57,7%), монголоидную (29,5%) или негроидную (2,8%) расу, почти все пациенты (99,0%) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. До включения в исследование из этих 672 пациентов 14% получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания, 32,6% получали химиотерапию в адъювантном и 18% в неоадъювантном режиме; 39,6% получали эндокринную терапию в адъювантном режиме и 0,7% – в неоадъювантном режиме. В исследовании E2301 40,2% пациентов имели метастатическое заболевание de novo (впервые диагностированное), у 23,7% пациентов наблюдалось метастазирование только у кости, а у 56,7% – метастазирование в висцеральные органы.

Первоначальная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведенном после наблюдения 318 случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) на основе оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты). Первоначальные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных. Среднее время последующего наблюдения к моменту первичного анализа ВБП составляло 19,2 месяца.

В общей популяции исследования результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА/тамоксифен и гозерелин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и НСИА/тамоксифен и гозерелин (соотношение рисков 0,55; 0,694;р-значение по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию 9,83 × 10 -8 ) с клинически значимым эффектом лечения.

Медиана ВБП составила 23,8 месяца (95% ДИ: 19,2; не оцениваемый (НО)) для пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА/тамоксифен и гозерелин, и 13,0 месяца (95% ДИ: 11,0; 16,4) для пациентов, получавших плацебо и НСИА/тамоксифен и гозерелин.

Распределение ИБП обобщено на кривой Каплана – Мейера для ИБП на рисунке 2.

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для ВБП в общей популяции на основе оценки исследователя

Время (месяцы)

Рис. 2.

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы из примерно 40% рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты эффективности на основе оценки исследователя (соотношение рисков 0,427; 95% ДИ: 0,288; 0,633).

К моменту первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными, отмечалось 89 (13 %) случаев смерти (ср. 0,916 [95 % ДИ: 0,601; 1,396]).

Частота общего ответа (ЧЗО) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 была выше в группе лечения препаратом Кискали (40,9%; 95% ДИ: 35,6; 46,2) по сравнению с группой применения плацебо (29,7%) ;95% ДИ: 24,8;34,6;p = 0,00098). Частота клинической эффективности (ЧКЭ) была выше в группе лечения препаратом Кискали (79,1%; 95% ДИ: 74,8; 83,5) по сравнению с группой применения плацебо (69,7%; 95% ДИ: 64,8; 74,6;p=0,002).

В анализе в предварительно определенных подгруппах из 495 пациентов, получавших препарат Кискали или плацебо в комбинации с НСИА и гозерелином, медиана ВБП составляла 27,5 месяца (95% ДИ: 19,1; НО) в подгруппе лечения препаратом Кискали и НСІА и 13 ,8 месяца (95% ДИ: 12,6; 17,4) в подгруппе применения плацебо и НСИА [ср.: 0,569; 95% ДИ: 0,436; 0,743]. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 3, а кривые Каплана – Мейера для ВБП представлены на рисунке 3.

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя у пациентов, получавших НСИА

Время (месяцы)

Рис. 3.

Результаты оценки эффективности частоты общего ответа (ЧЗО) и частоты клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 4.

Результаты в подгруппе лечения Кискали и НСИА были согласованы между подгруппами по возрасту, расовой принадлежности, предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапией или гормональной терапией, поражением печени и/или легких и метастазированием только в кости.

Более позднее обновление данных по общей выживаемости (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018) приведены в таблице 5 и на рисунках 4 и 5.

Во втором анализе ОВ исследование достигло своей ключевой вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение ОВ.

Таблица 5

MONALEESA-7 – результаты оценки эффективности (ЗВ)

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для окончательного анализа ЗИ (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года)

Время (месяцы)

Количество пациентов, которые все еще имеют риск

Время (месяцы)

Рыбоциклиб

Платебо

Рис. 4.

Логранговый критерий и модель Кокса стратифицированы по наличию метастазов в легкие и/или печень, предварительной химиотерапии по поводу распространенного заболевания и дополнительным препаратом в составе комбинированной эндокринной терапии по интерактивной технологии ответа (IRT).

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для окончательного анализа ЗВ у пациентов, получавших НСИА (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018)

Время (месяцы)

Количество пациентов, которые все еще имеют риск

Время (месяцы)

Рыбоциклиб

Платебо

Рис. 5.

Соотношение рисков основывается на нестратифицированной модели Кокса.

Кроме того, вероятность прогрессирования при терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов, предварительно получавших рибоциклиб в исследовании, была ниже по сравнению с пациентами в группе плацебо с уровнем СР 0,692 (95% ДИ: 0,548; 0,875) в общей. Медиана ВБП2 составляла 32,3 месяца (95% ДИ: 27,6; 38,3) в группе плацебо и не была достигнута (95% ДИ: 39,4; НО) в группе рибоциклиба. Подобные результаты наблюдались в подгруппе НДИА, при этом НС составляло 0,660 (95 % ДИ: 0,503; 0,868), а медиана ВБП2 составляла 32,3 месяца (95 % ДИ: 26,9; 38,3) в группе плацебо по сравнению (95% ДИ: 39.4; НО) в группе рибоциклиба.

Исследование CLEE011F2301 (MONALEESA-3).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы лечения мужчин и женщин в постменопаузальном периоде с положительным по рецептору гормона, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы, ранее не получавших или получивших только один курс. комбинации с фулвестрантом по сравнению с фулвестрантом по отдельности.

В общей сложности 726 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и фулвестранта (n = 484) или плацебо и фулвестранта (n = 242) и стратифицированы в соответствии с наличием метастазов в печени и/или легких (так = 351 (48,3 %)] или нет [n = 375 (51,7 %)]) и в соответствии с предварительной эндокринной терапией (А [n = 354 (48,8 %)] по сравнению с В [n = 372 ( 51,2%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы в группах исследования. Препарат Кискали в дозе 600 мг/сут или плацебо применяли перорально в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с фулвестрантом в дозе 500 мг внутримышечно 1 раз в сутки в 1-й и 15-й дни. го цикла и в 1-й день каждого последующего 28-дневного цикла. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составлял 63 года (диапазон от 31 до 89). 46,7% пациентов в возрасте от 65 лет, в том числе 13,8% пациентов в возрасте от 75 лет. Пациенты, включенные в исследование, были представителями европеоидной (85,3%), монголоидной (8,7%) и негроидной (0,7%) расы, и почти все пациенты (99,7%) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В это исследование были включены пациенты первой и второй линии (из которых 19,1% имели метастатическое заболевание de novo). До включения в исследование 42,7% пациентов получали химиотерапию в адъювантном режиме и 13,1% – в неоадъювантном режиме, тогда как 58,5% пациентов получали эндокринную терапию в адъювантном и 1,4% – в неоад. режиме и 21% получали предварительную эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы. В исследовании F2301 21,2% пациентов имели метастазирование только в кости, а 60,5% пациентов имели метастазирование в висцеральные органы.

Первоначальная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведенном после оценки 361 случая выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты). Первоначальные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных. Среднее время последующего наблюдения к моменту первичного анализа ВБП составляло 20,4 месяца.

Результаты оценки первичной эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и фулвестрант, во всей популяции (соотношение рисков 0,593; 95% ДИ: 0,78; 0,48; стратифицированным логранговым критерием 4,1 × 10 -7 ) с оцененным снижением относительного риска прогрессирования или смерти на 41% в пользу группы лечения препаратом Кискали и фулвестрантом.

Медиана ВБП составила 20,5 месяца (95% ДИ: 18,5; 23,5) для пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант, и 12,8 месяца (95% ДИ: 10,9; 16,3) для пациентов , получавших плацебо и фулвестрант.

Распределение ВБП обобщено в таблице 6 и кривой Каплана – Мейера для ВБП на рисунке 6.

MONALEESA-3 – график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя

Рис. 6.

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы из примерно 40% рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты эффективности на основе оценки исследователя (соотношение рисков 0,492; 95% ДИ: 0,345; 0,703).

К моменту первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными и отмечалось 120 (16,5 %) случаев смерти (ср. 0,670 [95 % ДИ: 0,465; 0,964]).

Результаты оценки эффективности частоты общего ответа (ЧЗО) и частоты клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 7.

В подгруппе пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического/распространенного рака, соотношение рисков составляло 0,577 (95% ДИ: 0,415; 0,802), при этом медиана ВБП в группе лечения препаратом Кискали не была достигнута, а в группе применения плацебо составляла ,3 месяца (95% ДИ: 14,8; 23,1).

В подгруппе пациентов, получивших не более одного курса лечения по поводу метастатического/распространенного рака, соотношение рисков составляло 0,565 (95% ДИ: 0,428; 0,744), медиана ВБП составляла 14,6 месяца (95% ДИ: 12,5; 18, 5) и 9,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 11,1) в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно. В рамках этой подгруппы соотношение рисков для пациентов второй линии, получавших предварительную эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы, составляло 0,539 (95% ДИ: 0,333; 0,873), при этом медиана ВБП составляла 18,8 месяца (95% ДИ: ,5; НО) и 11,4 месяца (95% ДИ: 3,7; 16,3) в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно.

Соотношение рисков на основе анализа предварительно определенных подгрупп пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и фулвестрантом, продемонстрировало стабильную эффективность в различных подгруппах, в том числе по возрасту, расовой принадлежности, предварительному лечению (на ранней стадии или при распространенном раке), предварительной адъювантной /неоадъювантной химиотерапией или гормональной терапией, поражением печени и/или легких и метастазированием только в кости.

Пациенты пожилого возраста.

Из всех пациентов, получавших препарат Кискали в исследованиях MONALEESA-2 и MONALEESA-3, представителями этой возрастной группы были пациенты в возрасте 65 лет и 75 лет. Общие различия между этими пациентами и пациентами более молодого возраста относительно безопасности или эффективности препарата Кискали не наблюдались (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Кискали во всех подгруппах детей при раке молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика рибоциклиба была исследована у пациентов с распространённым раком после перорального применения препарата в суточной дозе от 50 до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально одноразовые дозы в диапазоне от 400 до 600