Инструкция Кларитромицин таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг блистер №10
Состав
действующее вещество: clarithromycin;
1 таблетка содержит кларитромицина, в пересчете на 100 % вещество - 250 мг или 500 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия лаурилсульфат; гипромеллоза; кальция стеарат; смесь для покрытия «Opadry II Yellow» (содержит: триацетин; гипромеллозу; лактозу, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; железа оксид желтый (Е 172)).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны таблетки и тиснением «КМП» с другой стороны. На поперечном срезе заметно ядро белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно в отношении H. Pylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.
Микробиология.
Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов:
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоеae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium соmplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большинство метициллин- и оксацилинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.
Helicobacter: H. pylori.
Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены:
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. иnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.
Тесты на чувствительность
Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают более точную оценку чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендуемых процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби-Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны угнетения для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.
При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительность» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, ответит на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным, если применять более высокие дозы (промежуточную чувствительность говорят также как об умеренной чувствительности).
Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения относительно абсолютных границ диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.
Фармакокинетика
Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная, однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15-20 % неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой интенсивнее (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, который выводится с мочой в количестве 10-15% примененной дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5-10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях.
При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.
Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзилярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.
Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.
Показания к применению
Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и „Особенности применения“ относительно тестирования на чувствительность).
Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и „Особенности применения“ относительно тестирования на чувствительность).
Острые и хронические одонтогенные инфекции.
Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата.
Одновременное применение кларитромицина и любого из нижеуказанных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).
Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).
Кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленная риском удлинения интервала QT).
Тяжелая печеночная недостаточность в комбинации с почечной недостаточностью.
Одновременное применение кларитромицина и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).
Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.
Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.
Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин
Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови зафиксировано у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»).
Сообщали о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пероральный мидазолам
При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, со своей стороны, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Зафиксировано развитие рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.
Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.
Применение кларитромицина также противопоказано с ивабрадином (см. раздел «Противопоказания»).
Гидроксихлорохин и хлорохин
Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности возникновения сердечной аритмии и серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.
Влияние других лекарственных средств на кларитромицин
Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.
Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин
Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол
Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC - на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима корректировка дозы: для пациентов с CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.
Такую же корректировку дозы следует проводить для пациентов с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»).
Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства
Антиаритмические средства
Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes, что возникло при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT во время одновременного применения кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрацией этих препаратов в сыворотке крови.
Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СУР3А, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.
CYP3A-связанные взаимодействия
Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, со своей стороны, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизируется CYP3A, для пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.
Известно (или предполагается), что такие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450.
Омепразол
Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались (Cmax, AUC0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином - 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.
Толтеродин
Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)
При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее всего, будет наблюдаться взаимодействие наподобие того, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин
Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика - P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Дигоксин
Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика - Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном применении с кларитромицином.
Зидовудин
Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или диданозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно в случае применения кларитромицина в виде внутривенной инфузии.
Фенитоин и вальпроат
Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней в сыворотке крови.
Кортикостероиды
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного влияния кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир
Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с CLCR 30-60 мл/мин и на 75 % - для пациентов с CLCR <30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина, выше 1000 мг в сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи в чем кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир
Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Смах саквинавира на 177 % и 187 % соответственно по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Смах кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOACs) (ривароксабан, апиксабан)
Пероральные АПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами для транспортера еффлюкса P-gp.
Ривароксабан и апиксабан метаболизируется через CYP3A4, а также является субстратом для P-gp.
Нужно осторожно применять кларитромицин одновременно с этими препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).
Ломитапид
При одновременном применении кларитромицина с ломитапидом возможно повышение уровня трансаминаз (см. раздел «противопоказания»).
Особенности по применению
Препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, поэтому препарат не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицином, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.
Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.
Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов.
При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.
Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почками, следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек и пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).
С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Во время применения кларитромицина сообщали о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени, обычно оно обратимо. В некоторых случаях сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая преимущественно была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.
О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщали при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C.difficile, сообщали через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, угнетающих перистальтику.
Колхицин
Зафиксировано развитие колхициновой токсичности при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сообщали о летальных исходах у некоторых из этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Сердечно-сосудистые осложнения
Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая то, что нижеуказанные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов:
Пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
Пациентам, которые одновременно принимают другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).
Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали изменчивые результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.
Пневмония
Учитывая то, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени
Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. До сих пор макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.
В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсич
