Клексан раствор для инъекций 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл шприц-доза №10

Инструкция Клексан раствор для инъекций 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл шприц-доза №10

Состав

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия*100 мг;

1 шприц-доза содержит 2000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия* 20 мг, или 4000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия* 40 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

*Эноксапарин натрия-это биологическое вещество, которое получают путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, который происходит из слизистой оболочки кишечника свиней.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эноксапарин-это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой примерно 4500 дальтон, в котором антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (примерно 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (примерно 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей.

Кроме анти-Xa/IIa активности, были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.

При применении с целью профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В дважды слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000  МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, или плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с таковой в группе плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось.

Данные по эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

В другом вдвойне слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000  МЕ (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, или плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарин натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия - 21 [16 %] по сравнению с плацебо - 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия - 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо - 28 [21,4 %]; p = 0,001). Не наблюдалось никаких различий по частоте развития больших кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо.

Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6-10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение еще 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составляла 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода последующего наблюдения.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо вызывают ограничение подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (что определяется дистанцией 10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании принимали участие пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым ревматическим заболеванием при условии наличия по крайней мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенная ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В целом в исследование было включено 1102 пациента, а исследуемое лечение получали 1073 пациента. Лечение продолжалось в течение 6-14 дней (медиана продолжительности составляла 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Через примерно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения или эноксапарином натрия в дозе 150  МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; или эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; или гепарином в виде в/в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Частота больших кровотечений составляла соответственно 1,7% в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3% в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1% в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг один раз в сутки) или эноксапарина натрия в дозе 100  МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, или нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами осуществляли наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6% (относительное снижение риска составило 16,2%) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты удерживалось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; относительное снижение риска составило 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, пригодные для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия в виде единственного в/в болюса 3000  МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к и последующим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, или НФГ в течение 48 часов с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение по крайней мере 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с осуществлением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] с относительным снижением риска на 17 % (p & lt; 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось относительное снижение риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку было подобным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (относительное снижение риска на 23%) или которым применяли медикаментозное лечение (относительное снижение риска на 15%, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота событий комбинированной конечной точки, которая включала смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует относительному снижению риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1%) по сравнению с группой применения гепарина (1,4%). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5%) по сравнению с группой применения гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была подобной (0,8% на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7% на фоне приема гепарина).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, которое наблюдалось в течение первых 30 дней, удерживалось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.

Нарушение функции печени. По опубликованным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (классы B-C по классификации Чайлда - Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что опубликованные исследования могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения») и пока не выполнялось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда - Пью).

Фармакокинетика.

Общие характеристики.

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия исследовались преимущественно с учетом динамики анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендуемом диапазоне доз после однократного и многократного п/ш введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/ш инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3-5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa активности на  1 мл после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16) и средняя экспозиция соответствовала при этом 88% равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности составляли примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100-200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается.

Анти-ІІа активность в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средний максимальный уровень анти-IIа активности наблюдается примерно через 3-4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Ха активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от около 5 часов после однократного п/к введения до около 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает примерно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов - 40 % дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако учитывая то, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивалась по классификации Чайлда-Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Ха активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии в предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобной таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был в предельной степени выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30-48 кг/м2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было обнаружено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27% выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Кроме антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберрации хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберрации хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Показания к применению

Препарат показан для применения взрослым для:

Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний.

Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и пониженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.

Профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

При остром коронарном синдроме:

для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;

для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или дальнейшее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам с такими состояниями:

Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе других низкомолекулярных гепаринов, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).

Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, присутствие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов.

Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в пределах предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Не рекомендуется одновременное применение с ниже указанными препаратами.

Лекарственные средства, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак;

другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «способ применения и дозы»).

Препараты, с которыми одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью.

Указанные ниже лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.

Другие лекарственные средства, которые влияют на гемостаз, такие как:

ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска возникновения кровотечения;

декстран 40;

глюкокортикоиды для системного применения.

Лекарственные средства, которые увеличивают уровни калия. Лекарственные средства, которые увеличивают уровни калия в сыворотке крови, можно назначать одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности по применению

Общие предостережения.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например антитромбиновой активности, взаимодействия с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфическим для каждого патентованного лекарственного средства, и придерживаться их.

Наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в анамнезе (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых есть иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или у которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут оставаться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) есть иммуноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике в случае наличия подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30-50% от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические явления.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые обусловливают повышение вероятности кровотечения, таких как:

нарушение гемостаза;

наличие в анамнезе пептической язвы;

недавно перенесенный ишемический инсульт;

тяжелая артериальная гипертензия;

недавнее развитие диабетической ретинопатии;

оперативное вмешательство на нервной системе или глазах;

одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы.

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в высоких дозах может расти показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АЧЗ). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АЧЗ и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, то эти показатели являются ненадежными и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинал