Кливас Дуо капсулы 10 мг/100 мг блистер №28

Инструкция Кливас Дуо капсулы 10 мг/100 мг блистер №28

Состав

действующие вещества: розувастатин, ацетилсалициловая кислота;

1 капсула по 5 мг/100 мг содержит 5,20 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 5,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

1 капсула по 10 мг/100 мг содержит 10,40 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

1 капсула по 20 мг/100 мг содержит 20,80 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

другие составляющие:

таблетки розувастатина: лактоза, моногидрат (тип 100); целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); магния оксид тяжелый; кросповидон (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка: спирт поливиниловый – частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172), лецитин, железа оксид красный (Е 172), ксантановая камедь, железа оксид черный (Е 172);

таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая (тип 50);

капсула: корпус: желатин, титана диоксид (Е 171); крышечка: желатин, диоксид титана (Е 171), индиготин FD&C Blue 2 (E 132), железа оксид желтый (E 172);

чернила (для капсул по 10 мг/100 мг и по 20 мг/100 мг): шеллак (Е 904), спирт дегидратированный, бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль (Е 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), железа оксид черный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная.

Лекарственная форма

капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства.

Капсулы по 5 мг/100 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 2, крышечка: непрозрачная темно-зеленого цвета, корпус: непрозрачный белого цвета. Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двувыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета.

Капсулы по 10 мг/100 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 1, крышечка: непрозрачная светло-зеленого цвета, с черной надписью «RSV 10», корпус: непрозрачный белого цвета, с черной надписью «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двувыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета.

Капсулы по 20 мг/100 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 0, крышечка: непрозрачная зеленого цвета, с черной надписью «RSV 20», корпус: непрозрачный белого цвета, с черной надписью «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и две таблетки розувастатина круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие композиции. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота.

Код ATX C10BX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин

Розувастатин – это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПНП), триглицеридов ЛПОНП, а также повышает уровень апопротеина А-I (АпоА-I). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и АпоB/АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Этот эффект на тромбоциты обусловлен ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А 2 (простагландина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и оказывающего сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект постоянен и обычно длится в течение всего 8-дневного периода жизни тромбоцитов.

Как ни странно, но ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывающего сосудорасширяющий эффект) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер.

После выведения ацетилсалициловой кислоты из крови ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин.

Как следствие, однократная низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сут) вызывает ингибирование тромбоксана А 2 в тромбоцитах при отсутствии значительного влияния на синтез простациклина.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств отозвало обязательство предоставить результаты исследований применения комбинации розувастатина/ацетилсалициловой кислоты во всех подгруппах пациентов детского возраста по утвержденному показанию (о применении детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Розувастатин

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Деление. Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Генетические полиморфизмы: распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, привлекает белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Пациенты с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) подвергаются риску повышения экспозиции розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируются с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Биотрансформация. Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод. Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса лекарственного средства составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Печеночная захват розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, происходит с участием мембранного транспортера OATP ‑C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание. После перорального приема ацетилсалициловая кислота (АСК) быстро всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–2 часа. Однако значительная часть дозы гидролизуется в стенке кишечника в процессе всасывания.

После перорального приема абсорбция АСК обычно является быстрой и полной. Пища уменьшает скорость, но не степень всасывания ацетилсалициловой кислоты

Деление. Объем распределения АСК составляет около 0,20 л/кг массы тела. Уровень связывания первого продукта превращения АСК, противовоспалительной салициловой кислоты с белками плазмы, прежде всего с альбумином, составляет 90%.

Салициловая кислота медленно проникает в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. Она проникает через плаценту и попадает в грудное молоко.

Биотрансформация. АСК превращается преимущественно в салициловую кислоту путем гидролиза. Период полувыведения АСК короткий и составляет около 15–20 минут.

Затем салициловая кислота превращается в конъюгаты глициновой кислоты и глюкуроновой кислоты и следовые остатки гентизиновой кислоты. В высших терапевтических дозах способность салициловой кислоты к превращению исчерпывается, а фармакокинетика носит нелинейный характер. Это приводит к удлинению видимого периода полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 часов.

Вывод. Выводится преимущественно почками.

Канальцевая резорбция салициловой кислоты зависит от рН. Подщелачивая мочу, доля неизмененной салициловой кислоты при выведении увеличивается примерно с 10 до 80%.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые популяции

Возраст и пол. Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев.

Роса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Показания

Лекарственное средство Кливас ® Дуо предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний как заместительная терапия у взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется при одновременном применении монокомпонентов лекарственного средства в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания

Относительно применения розувастатина:

• заболевания печени в активной фазе, в том числе с устойчивым повышением уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии или любым повышением уровней трансаминаз в сыворотке по меньшей мере в три раза от верхнего предела нормы (ВМН);
• тяжелая форма нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• сопутствующая терапия циклоспорином;
• одновременное применение комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Относительно применения ацетилсалициловой кислоты:

• гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС); Бронхиальная астма, ринит и полипы носа. Противопоказано пациентам с мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, гипотензией, тахикардией и рвотой);
• активная или повторная язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечном кровотечении или других видах кровотечений, таких как цереброваскулярные кровоизлияния;
• геморрагический диатез, нарушения свертывания крови, такие как гемофилия и тромбоцитопения;
• тяжелая форма нарушения функции печени или почек;
• тяжелая некомпенсированная сердечная недостаточность;
• комбинация с метотрексатом, применяемая в дозах > 15 мг/неделю (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Относительно применения лекарственного средства Кливас ® Дуо:

• период беременности и кормления грудью. Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции;
• гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Взаимодействие с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблица 1).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий). , таблицу 1).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и езетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с антацидными суспензиями, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 1)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина более 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в день; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в день; рифампин 450 мг 7 дней 1 раз в день; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в день.

Воздействие розувастатина на лекарственные средства при одновременном применении

Антагонисты витамина К

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может снизить МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в том числе с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолезе (в частности, некоторые смертельные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. См. также. См. раздел «Особенности применения».

Взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как АСК, НПВС, тиклопидин, клопидогрель, тирофибан, эптифибатид, увеличивает риск кровотечений, как и их сочетание с гепарином и его производными (гирудином, фондапаринуксами), пероральными анти. Следует регулярно измерять клинические и биологические параметры гемостаза у пациентов, планирующих начать тромболитическую терапию.

Противопоказанные комбинации

При применении с метотрексатом в дозах 15 мг/неделю и более повышается гематологическая токсичность метотрексата (в результате снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы) (см. раздел «О.

Нерекомендуемые комбинации.

• ;Урикозурические средства (например, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): учитывая снижение эффективности вследствие конкурентного действия на выведение мочевой кислоты через почечные канальцы, одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами не рекомендуется.
• При одновременном применении с АСК происходит повышение уровней фенитоина и вальпроата в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из-за протеин плазмы, снижая метаболизм последней. В результате плазменные уровни вальпроата повышаются, что увеличивает частоту развития побочных реакций с появлением признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.
• Могут развиться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечения вследствие синергического воздействия.
• При одновременном применении с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.
• При одновременном применении с АСК антидиабетических средств (например инсулин, сульфонилмочевина) возможно снижение уровня сахара в крови.

Комбинации, которые нужно применять с осторожностью.

• Диуретические средства в сочетании с высокими дозами АСК: снижение действия диуретических средств. Есть риск острой почечной недостаточности из-за уменьшения скорости клубочковой фильтрации, вследствие снижения синтеза простагландинов в почках. Снижение эффективности может быть вызвано антагонистами альдостерона (спиронолактон и канреноат калия) или петлевыми диуретиками (например, фуросемидом). В начале лечения пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости; следует контролировать функцию почек.
• Системные глюкокортикостероиды: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатов после прекращения терапии глюкокортикостероидами.
• Метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю: сопутствующее применение метотрексата и АСК повышает гематологическую токсичность метотрексата за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой. В первые недели использования комбинированной терапии следует контролировать недельный анализ крови. Нужно проводить тщательный мониторинг даже при легкой почечной дисфункции, а также у пациентов пожилого возраста.
• Гепарин: у пациентов, одновременно принимающих АСК и гепарин в терапевтических дозах, а также у пациентов пожилого возраста повышается риск кровотечения. При совместном применении следует тщательно контролировать международное нормализованное соотношение, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или время кровотечения.

Комбинации, относительно которых есть оговорки.

• Другие антикоагулянты (производные кумарина, профилактические дозы гепарина), другие антиагреганты и другие тромболитические препараты: повышенный риск кровотечения.
• НПВС: повышен риск повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта, возникновение кровотечения и пролонгация времени кровотечения.
• Одновременное применение с НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. раздел «Особенности применения»).
• Метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их приеме. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкую дозу ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.
• Антациды могут увеличить выведение АСК почками, делая щелочную мочу.
• Алкоголь: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, пролонгация времени кровотечения.
• Антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы): в случае одновременного применения лекарственного средства Кливас Дуо и указанных препаратов рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.
• Усиление действия барбитуратов, лития, сульфонамидов и трийодтиронина.
• Удлинение периода полувыведения из плазмы крови пенициллина.

Особенности по применению

Розувастатин

Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострении уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения симптомов применения лекарственного средства Кливас Дуо следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни УК значительно повышены (> 5×ВМН), в течение 5–7 дней необходимо произвести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение УК более чем в 5 раз превышает ВМН, применение лекарственного средства не следует начинать.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни УК значительно повышены (>5×ВМН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВМН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня УК к норме можно восстановить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни УК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применен