Кливас Плюс таблетки покрытые оболочкой 10 мг + 10 мг блистер №30

Инструкция Кливас Плюс таблетки покрытые оболочкой 10 мг + 10 мг блистер №30

Состав

действующие вещества:

10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 10,4 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;

20 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 20,8 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;

40 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 41,6 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 40,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;

вспомогательные вещества:

для таблеток 10 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry Beige 02F270003 (гипромеллоза 2910 (Е 464); железа оксид желтый (Е 172); титана диоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521); тальк (Е 553b));

для таблеток 20 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Vivacoat PC-2P-308 (гипромеллоза 6 (Е 464); титана диоксид (Е 171); тальк (Е 553b); макрогол 4000 (Е 1521); железа оксид желтый (Е 172));

для таблеток 40 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry White OY-L-28900 (лактоза, моногидрат; гипромеллоза 2910 (Е 464); титана диоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521)).

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

10 мг/10 мг: бежевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 4» с одной стороны;

20 мг/10 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 3» с одной стороны;

40 мг/10 мг: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами; розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ C10B А06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лекарственное средство содержит эзетимиб и розувастатин - два гиполипидемических соединения с взаимодополняющими механизмами действия. Он снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС  ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, регулирующего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб - это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют всасывание в кишечнике холестерина и связанных с ним растительных стеролов. Эзетимиб применяется перорально и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Место действия эзетимиба - щеточная кайма тонкой кишки, где он подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая его попадание из кишечника в печень. В свою очередь, статины снижают синтез холестерина в печени, а вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровень Апо В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП, а также повышает уровень Апо А-I (см. таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и Апо B/Апо A-I.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % от исходного уровня)

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала применения препарата, а через 2 недели лечения эффект составляет 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем.

Эзетимиб

Для определения селективности эзетимиба в ингибировании абсорбции холестерина был проведен ряд доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили прямопропорциональную зависимость показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорциональную зависимость от уровня ХС ЛПВП. Применение эзетимиба вместе со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца и ОКС в анамнезе.

Одновременное применение розувастатина и эзетимиба

Клиническая эффективность

Целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического испытания с параллельными группами была оценка безопасности и эффективности эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышаемых доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21 %. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р < 0,001).

Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5 %, р < 0,001).

6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого ATP III значения холестерина ЛПНП (100 мг/дл, 94,0 % против 79,1 %, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском.

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (р < 0,05)). Лечение с использованием комбинаций с высокими дозами розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 63,5 % по сравнению с 57,4 % при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р < 0,001).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетические свойства

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций.

Розувастатин

Абсорбция. После перорального приема максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение. Розувастатин экстенсивно захватывается печенью, которая является первичным участком синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация. Лишь около 10 % розувастатина метаболизируется. Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека продемонстрировали, что розувастатин в незначительной степени метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, который метаболизирует розувастатин, является CYP2C9. Зато изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 являются менее активными его метаболизаторами. Главными идентифицированными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На долю розувастатина приходится более 90 % циркулирующей активности ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а около 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не возрастает при применении розувастатина в высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %).

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, попадание розувастатина в печень происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров розувастатина после многократного его применения в суточной дозе не наблюдалось.

Отдельные популяции

Возраст и пол. Возраст и пол пациента не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобна или ниже экспозиции у взрослых пациентов с дислипидемией (см. ниже пункт «Пациенты детского возраста»).

Раса. Результаты фармакокинетических исследований указывают на то, что у лиц азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с лицами европеоидной расы наблюдается примерно 2-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax розувастатина; у индийцев наблюдается примерно 1,3-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между группами пациентов европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек заболевания почек легкой или умеренной степени тяжести не влияло на плазменные концентрации розувастатина или его метаболита N-дисметила. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови возрастала в 3 раза, а концентрация N-дисметила - в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, примерно на 50 % превышала концентрацию у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании, в котором приняли участие пациенты с различной степенью нарушения функции печени, не было выявлено признаков усиленного влияния розувастатина на пациентов с баллом 7 или ниже по шкале Чайлда - Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда - Пью наблюдалось усиление системной экспозиции минимум в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими баллами по шкале Чайлда - Пью.

Нет опыта применения препарата пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда - Пью.

Генетический полиморфизм. Выведение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием белков-транспортеров OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск усиленного воздействия розувастатина. Полиморфизм SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируется с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина/эзетимиба.

Пациенты детского возраста. В двух исследованиях фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10-17 лет или 6-17 лет (всего 214 пациентов) экспозиция была такой же или ниже экспозиции у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предсказуемым относительно дозы и времени в течение 2-летнего периода.

Эзетимиб

Абсорбция. После перорального приема эзетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Средняя максимальная плазменная концентрация (Смах) эзетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а эзетимиба - через 4-12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически не растворяется в водных средах, пригодных для инъекции.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88-92% соответственно.

Биотрансформация. Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем глюкуронидной конъюгации (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследуемых видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, на них приходится примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Выведение. После перорального применения 20 мг 14С-эзетимиба у добровольцев на долю общего эзетимиба приходилось около 93% общей радиоактивности в плазме крови. Примерно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось измеряемых уровней радиоактивности.

Отдельные популяции

Возраст и пол. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое превышает таковую у пациентов младшего возраста (18-45 лет). У пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, получающих эзетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы. Поэтому пациентам пожилого возраста корректировка дозы не требуется. У женщин плазменная концентрация общего эзетимиба немного превышает (примерно на 20%) таковую у мужчин. У мужчин и женщин, получающих эзетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы. Поэтому пол пациента не является основанием для корректировки дозы препарата.

Нарушение функции почек. После применения однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой формой заболевания почек (n = 8; средний клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего эзетимиба повышалось примерно в 1,5 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

В этом исследовании у одного пациента (который после трансплантации почек получал много лекарственных средств, включая циклоспорин) экспозиция общего эзетимиба была выше в 12 раз.

Нарушение функции печени. После применения однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5 или 6 баллов по шкале Чайлда - Пью) среднее значение AUC общего эзетимиба повышалось примерно в 1,7 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования, во время которого эзетимиб применяли в дозе 10 мг ежедневно, у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда - Пью) среднее значение AUC общего эзетимиба увеличивалось примерно в 4 раза в 1-й и на 14-й день по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. Из-за неизвестного влияния усиленной экспозиции эзетимиба пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени тяжести (> 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) не рекомендуется применять препарат.

Пациенты детского возраста. У детей в возрасте ≥ 6 лет и взрослых фармакокинетические показатели эзетимиба являются подобными. Данные по фармакокинетике у детей в возрасте < 6 лет отсутствуют. Опыт клинического применения детям и подросткам включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия

Препарат Кливас® Плюс показан как вспомогательная терапия к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) у взрослых пациентов, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, которые содержит фиксированная комбинация.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Кливас® Плюс показан для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется с помощью сопутствующего применения розувастатина и эзетимиба как отдельных препаратов в тех же дозах, входящих в состав комбинированного препарата, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (розувастатину, эзетимибу) или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных уровней трансаминаз неизвестной этиологии и повышение сывороточного уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, кормление грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с комбинацией софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано. К таким факторам относятся:

нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

гипотиреоз;

наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;

наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, в которых может возникать повышение уровня лекарственного средства в плазме крови;

азиатское происхождение пациента;

сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, что наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост его экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина вдвое (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное применение розувастатина с суспензией антацидов, содержащей алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий в результате метаболизма, связанного с ферментами цитохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницы относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/ комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К . Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно осуществлять соответствующий контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. При подборе дозы пероральных контрацептивов следует учитывать такие повышения плазменных уровней лекарственных средств. Нет данных по фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно получают розувастатин и ГЗТ, поэтому нельзя исключить влияние розувастатина на фармакокинетику ГЗТ. Однако указанная комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальный исход) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если возникает необходимость в применении фузидовой кислоты системного действия, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. также раздел «Особенности применения»).

Связанные с эзетимибом

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость всасывания эзетимиба, но не влияло на его биодоступность. Такое снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.

Холестирамин

Одновременное применение холестирамина уменьшало среднее значение площади под кривой (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) примерно на 55 %. Это взаимодействие может обусловить постепенное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), вызванное добавлением эзетимиба к холестирамину (см. раздел «способ применения и дозы»).

Фибраты

Врачи должны помнить о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболевания желчного пузыря у пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фено