Кливас Плюс таблетки покрытые оболочкой 20 мг + 10 мг блистер №30

Инструкция Кливас Плюс таблетки покрытые оболочкой 20 мг + 10 мг блистер №30

Состав

действующие вещества:

10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 10,4 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,0 мг розувастатина и 10,0 мг езетимиба;

20 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 20,8 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,0 мг розувастатина и 10,0 мг езетимиба;

40 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 41,6 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 40,0 мг розувастатина и 10,0 мг езетимиба;

другие составляющие:

для таблеток 10 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry Beige 02F270003 (гипромелоза 2910 (Е 464); железа оксид желтый (Е 172); титана диоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521); тальк (Е 553b));

для таблеток 20 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Vivacoat PC-2P-308 (гипромелоза 6 (Е 464); титана диоксид (Е 171); тальк (Е 553b); макрогол 4000 (Е 1521); железа оксид желтый (Е 172));

для таблеток 40 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry White OY-L-28900 (лактоза, моногидрат; гипромелоза 2910 (Е 464); титана диоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521)).

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

10 мг/10 мг: бежевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 4» с одной стороны;

20 мг/10 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 3» с одной стороны;

40 мг/10 мг: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами; розувастатин и езетимиб.

Код ATX C10B А06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лекарственное средство содержит езетимиб и розувастатин – два гиполипидемических соединения с взаимодополняющими механизмами действия. Он снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень плотности (ХС ЛПВП) путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, регулирующего скорость реакции и превращающий 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют всасывание в кишечнике холестерина и связанных с ним растительных стеролов. Эзетимиб применяется перорально и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), производных кислотных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Место действия езетимиба – щеточная кайма тонкой кишки, где он угнетает абсорбцию холестерина, уменьшая его попадание из кишечника в печень. В свою очередь статины снижают синтез холестерина в печени, а вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54% по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровень АПО В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП, а также повышает уровень Апо А-I (см. таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и Апо B/Апо AI.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % исходного уровня)

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала применения препарата, а через 2 недели лечения эффект составляет 90% максимально возможного. Максимальный эффект достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем.

Эзетимиб

Для определения селективности езетимиба в ингибировании абсорбции холестерина был проведен ряд доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [ 14 C]-холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили прямопропорциональную зависимость показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорциональную зависимость от уровня ХС ЛПВП. Применение езетимиба вместе со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца и ОКС в анамнезе.

Одновременное применение розувастатина и езетимиба.

Клиническая эффективность

Целью 6-недельного рандомизированного двойно слепого клинического испытания с параллельными группами была оценка безопасности и эффективности езетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышающихся доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 2 = 440). Сводные данные показали, что применение езетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21%. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7% (разница между группами 15,2%, р<0,001).

Отдельное применение схемы езетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3%, р < 0,001), а применение схемы езетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5%, р<0,001).

6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с езетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/езетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0% против 79,1%, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг привело к эффективному улучшению атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском.

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/езетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7%, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2% (р<0,05)). Лечение с использованием комбинаций с высокими дозами розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 63,5% по сравнению с 57,4% при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р<0,001).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетические свойства

Комбинированная терапия розувастатином и езетимибом

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным реакциям.

Розувастатин

Абсорбция. После приема внутрь максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Деление. Розувастатин экстенсивно увлекается печенью, являющейся первичным участком синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация. Только около 10% розувастатина метаболизируется. Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека показали, что розувастатин в незначительной степени метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, метаболизирующим розувастатин, является CYP2C9. Изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 являются менее активными его метаболизаторами. Главными идентифицированными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На долю розувастатина приходится более 90% циркулирующей активности ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при применении розувастатина в высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, попадание розувастатина в печень происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет немаловажную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменения фармакокинетических параметров розувастатина после многократного его применения в суточной дозе не наблюдалось.

Отдельные популяции

Возраст и пол. Возраст и пол пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией похожа или ниже экспозиции у взрослых пациентов с дислипидемией (см. ниже пункт «Пациенты детского возраста»).

Роса. Результаты фармакокинетических исследований указывают на то, что у лиц азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с лицами европеоидной расы наблюдается примерно 2-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax розувастатина ; у индийцев наблюдается примерно 1,3-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax .

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике между группами пациентов европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек заболевание почек легкой или умеренной степени тяжести не влияло на плазменные концентрации розувастатина или его метаболита N-дисметила. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови возрастала в 3 раза, а концентрация N-дисметила в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, примерно на 50% превышала концентрацию у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании, в котором приняли участие пациенты с разной степенью нарушения функции печени, не выявлено признаков усиленного влияния розувастатина на пациентов с баллом 7 или ниже по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда – Пью наблюдалось усиление системной экспозиции не менее чем в 2 раза по сравнению с пациентами с низшими баллами по шкале Чайлда – Пью.

Нет опыта применения препарата пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда – Пью.

Генетический полиморфизм. Выведение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит при участии белков-транспортеров OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск усиленного влияния розувастатина. Полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируется с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина/езетимиба.

Пациенты младенческого возраста. В двух исследованиях фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет или 6–17 лет (всего 214 пациентов) экспозиция была такой же или ниже экспозиции у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предсказуемо в отношении дозы и времени в течение 2-летнего периода.

Эзетимиб

Абсорбция. После перорального приема езетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Средняя максимальная плазменная концентрация (С mах ) езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а езетимиба - через 4-12 часов. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически не растворяется в водных средах, пригодных для инъекции.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Деление. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Биотрансформация. Метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем глюкуронидной конъюгации (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех изучаемых видов. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, на них приходится примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод. После перорального применения 20 мг 14 С-езетимиба у добровольцев на долю общего езетимиба приходилось около 93% общей радиоактивности в плазме крови. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось измеренных уровней радиоактивности.

Отдельные популяции

Возраст и пол. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое превышает таковую у пациентов младшего возраста (18–45 лет). У пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, получающих езетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сравнимы. Поэтому пациентам пожилого возраста корректировка дозы не требуется. У женщин плазменная концентрация общего езетимиба несколько превышает (приблизительно на 20%) таковую у мужчин. У мужчин и женщин, получающих езетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сравнимы. Поэтому пол пациента не является основанием для коррекции дозы препарата.

Нарушение функции почек. После применения однократной дозы 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой формой заболевания почек (n = 8; средний клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2 ) среднее значение AUC общего езетимиба повышалось примерно в 1,5 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Пациентам с нарушением функции почек корректировка дозы не требуется.

В этом исследовании у одного пациента (который после трансплантации почек получал много лекарственных средств, включая циклоспорин) экспозиция общего езетимиба была выше в 12 раз.

Нарушение функции печени. После применения однократной дозы 10 мг езетимиба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5 или 6 баллов по шкале Чайлда-Пью) среднее значение AUC общего езетимиба повышалось примерно в 1,7 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования, в ходе которого езетимиб применяли в дозе 10 мг ежедневно, у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) среднее значение AUC общего езетимиба увеличивалось примерно в 4 раза. 1-й и 14-й день по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. Из-за неизвестного влияния усиленной экспозиции езетимиба пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени тяжести (> 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) не рекомендуется применять препарат.

Пациенты младенческого возраста. У детей ≥ 6 лет и взрослых фармакокинетические показатели езетимиба сходны. Данные по фармакокинетике у детей < 6 лет отсутствуют. Опыт клинического применения детям и подросткам включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия

Препарат Кливас ® Плюс показан как вспомогательная терапия к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) у взрослых пациентов, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба как монокомпонентных содержащая фиксированная комбинация.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Кливас ® Плюс показан для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется посредством сопутствующего применения розувастатина и езетимиба как отдельных препаратов в тех же дозах, которые входят в состав комбинированного препарата, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической. болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (розувастатину, езетимибу) или любому из вспомогательных веществ препарата.

Заболевание печени в активной фазе, в том числе устойчивое повышение сывороточных уровней трансаминаз неизвестной этиологии и повышение сывороточного уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза от верхнего предела нормы (ВМН) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, кормление грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с комбинацией софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия циклоспорином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;
• наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, в которых может возникать повышение уровня лекарственного средства в плазме;
• азиатское происхождение пациента;
• сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий», таблицу 2).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого роста его экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений C max и AUC розувастатина вдвое (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий в результате метаболизма, связанного с ферментами цитохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разности в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в день, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в день, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в день, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в день, 5 дней.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНП. В таких ситуациях желательно осуществлять соответствующий контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. При подборе дозы пероральных контрацептивов следует учитывать следующие повышения плазменных уровней лекарственных средств. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно получающих розувастатин и ГЗТ, поэтому нельзя исключить влияние розувастатина на фармакокинетику ГЗТ. Однако указанное сочетание широко применялось женщинам в рамках клинических исследований и переносилось хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидной кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если возникает необходимость в применении фузидовой кислоты системного действия, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. также раздел «Особенности применения»).

Связанные с езетимибом

В доклинических исследованиях было показано, что езетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между езетимибом и препаратами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении езетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с езетимибом циметидин не влиял на биодоступность езетимиба.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость всасывания езетимиба, но не влияло на его биодоступность. Такое понижение скорости всасывания не считается клинически значимым.

Холестирамин

Одновременное применение холестирамина уменьшало среднее значение площади под кривой (AUC) общего езетимиба (езетимиб + езетимиба глюкуронид) примерно на 55%. Это взаимодействие может вызвать постепенное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), вызванное добавлением езетимиба к холестирамину (см. «Способ применения и дозы»).

Фибраты

Врачи должны помнить о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболеваниях желчного пузыря у пациентов, получающих фенофибрат и езетимиб (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациент