Инструкция Кловаск 75 мг/75 мг капсулы №28
Состав
действующие вещества: кислота ацетилсалициловая, клопидогрель (acetylsalicylic acid, clopidogrel);
1 капсула содержит ацетилсалициловой кислоты 75 мг и клопидогреля (в виде клопидогреля гидросульфата) 75 мг;
другие составляющие:
для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, тальк, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), кислота лимон;
для таблеток клопидогреля: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), кремния диоксид коллоидный безводный;
капсула (корпус и крышечка): желатин, вода, диоксид титана (Е 171).
Лекарственная форма
Капсулы жесткие.
Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку ацетилсалициловой кислоты, покрытую пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета и две таблетки клопидогреля, покрытые пленочной оболочкой, желто-коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Комбинации. Код ATX B01A C30.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия
Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y 12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему угнетается агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием на протяжении всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобождаемого АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них полиморфны или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее угнетение тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг/сут, составлял от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, ингибирует образование тромбоксана А 2 , который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится всю жизнь тромбоцитов.
Фармакокинетика.
Ацетилсалициловая кислота
Абсорбция
Ацетилсалициловая кислота после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 ч после применения. Таким образом, уровень ацетилсалициловой кислоты в плазме крови находится за пределом определения через 1,5–3 часа после применения лекарственного средства.
Распределение
Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы крови, имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы крови, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм и выведение
Ацетилсалициловая кислота быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой при дозах ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг составляет 0,3–0,4 часа. Салициловая кислота в большинстве случаев конъюгирует в печени, где образуется салицилуриновая кислота, феноловый глюкуронид, ациловый глюкуронид и ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в составе лекарственного средства Клаваск составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов насыщен, общий клиренс организма снижается в случае высоких сывороточных концентраций из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилриновую кислоту, так и феноловый глюкуронид. При применении токсических доз (10–20 г) период полувыведения из плазмы крови может превышать 20 часов. В случае применения высоких доз ацетилсалициловой кислоты выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (т.е. скорость выведения постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После применения терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% в форме салицилриновой кислоты, 10% в форме фенолового и 5% в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты.
Учитывая фармакокинетические и метаболические характеристики обоих соединений, возникновение клинически значимого фармакокинетического взаимодействия маловероятно.
Клопидогрель
Всасывание
После однократного и повторного перорального применения дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизмененной форме в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после однократного перорального применения дозы 75 мг) достигается через 45 минут после применения. Абсорбция составляет не менее 50% согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяемых с мочой.
Распределение
In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с протеинами плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Связь является ненасыщенной in vitro в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: первый – с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, производный карбоксильной кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), второй – с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит, тиольная производная клопидогреля. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредован изоферментами CYРЗА4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.
После однократного применения клопидогреля в погрузочной дозе 300 мг показатель C max активного метаболита в 2 раза выше, чем после применения препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. C max достигается через 30–60 минут после применения лекарственного средства.
Вывод
В течение 120 часов после перорального применения человеком 14 С-меченого клопидогреля примерно 50% выделялось с мочой и примерно 46% - с калом. После однократного перорального применения дозы 75 мг период полувыведения составлял около 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного применения.
Фармакогенетика
Клопидогрель активируют несколько полиморфных изоферментов CYP450. CYP2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo, фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогреля отличаются в соответствии с генотипом CYP2С19.
CYP2C19*1 аллель соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют пониженному метаболизму. На счет аллелей CYP2С19*2 и CYP2С19*3 относят 85% аллелей пониженной функции у жителей Кавказа и 99% у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным с пониженным метаболизмом, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто.
Пациент с пониженным метаболизмом имеет две функциональные аллели, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2С19 встречаются примерно у 2% представителей европеоидной расы, 4% – негроидной расы и 14% китайцев. На данный момент есть тесты для определения генотипа CYP2С19 пациента.
Особые группы пациентов
Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.
Почечная недостаточность
После повторного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньше (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени аналогичным со временем кровотечения, что наблюдалось у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.
Печеночная недостаточность
После повторного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным тем, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным.
Расовая принадлежность
Преобладание аллелей CYP2С19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В литературе имеются ограниченные данные о пациентах азиатского происхождения, которые дают возможность оценить клиническое значение определения генотипа CYP2С19 для клинических последствий лечения.
Показания
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, уже принимающих клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту.
КЛОВАСК – комбинированное лекарственное средство фиксированных доз для продолжения терапии в случае:
острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у пациентов, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;
острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу лекарственного средства;
тяжелая печеночная недостаточность;
острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, когда применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту);
тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
острые пептические язвы;
геморрагический диатез;
сердечная недостаточность тяжелой степени;
одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи);
III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений
Существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного синергизма. Следует с осторожностью назначать лекарственные средства, одновременное применение которых связано с риском кровотечения (см. «Особенности применения»).
Пероральные антикоагулянты
Не рекомендуется одновременное применение КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений из-за независимости.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa
Лекарственное средство КЛОВАСК следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).
Гепарин
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал изменения дозы гепарина и не изменял влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между лекарственным средством Клаваска и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может повышать риск развития кровотечений. Следовательно, одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).
Тромболитики
Безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических средств и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична наблюдавшейся в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность одновременного применения комбинации ацетилсалициловой кислоты/клопидогреля и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные реакции»).
НПВС
Во время клинического исследования, проводившегося с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Следовательно, одновременное применение с НПВС, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВС (из-за взаимоусиливающего эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.
Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может ингибировать действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. В одном исследовании, когда разовую дозу ибупрофена 400 мг применяли в течение 8 ч до или в течение 30 минут после применения дозы ацетилсалициловой кислоты с быстрым высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тром. Однако ограничение этих данных, а также статистическая недостоверность по экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что нельзя сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; в случае ситуативного применения ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)
СИЗВС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому применять СИЗС одновременно с клопидогрелем следует с осторожностью.
Метамизол
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может снижать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью достижения кардиопротективного эффекта.
Другие лекарственные средства, применяемые вместе с клопидогрелем
Индукторы CYP2С19
Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена.
Рифампицин – мощный индуктор CYP2С19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к угнетению тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве мощной меры рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2С19 (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы CYP2С19
Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, вероятно приводит к уменьшению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, сильно или умеренно подавляющих активность CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
К лекарственным средствам, относящимся к сильным или умеренным ингибиторам CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.
Ингибиторы протонной помпы
Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, который назначался либо в то же время, что и клопидогрель, либо с интервалом в 12 часов между применением этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45% (после применения нагрузочной дозы) и на 40%. (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (после применения погрузочной дозы) и на 21% (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в подобное взаимодействие.
В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные по клинической значимости этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. раздел «Особенности применения»).
При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.
На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20% (после применения нагрузочной дозы) и на 14% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.
Отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
Бустерная антиретровирусная терапия
У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск сосудистых событий.
Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленное ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных является неопределенной, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и которые перенесли повторные окклюзионные явления после деструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидо. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира может быть снижено среднее ингибирование тромбоцитов.
Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.
Другие лекарственные средства
Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении клопидогреля и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогреля.
Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.
Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогреля может ингибировать активность цитохрома Р4502С9. Это может привести к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р4502С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелем является безопасным.
Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8
В ходе исследования на здоровых добровольцах назначение клопидогреля привело к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет ингибирования CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Из-за риска увеличения концентраций в плазме крови следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»).
Розувастатин
Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 1,4 раза (AUC) без влияния на Сmax после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг.
Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с ацетилсалициловой кислотой
Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку ацетилсалициловая кислота может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.
Метотрексат
Из-за наличия в составе лекарственного средства Клаваск ацетилсалициловой кислоты одновременное применение метотрексата в дозах свыше 20 мг/неделю требует осторожности в связи с возможностью ингибирования почечного клиренса метотрексата, что может привести к миелотоксичности.
Тенофовир
Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и НПВС может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.
Вальпроевая кислота
Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания последней с белками и ингибированию метаболизма, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой ацетилсалициловая кислота вытесняет ее из связи с протеинами плазмы, повышая токсичность последней.
Вакцина против ветряной оспы
Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой.
Ацетазоламид
Рекомендуется с осторожностью применять салицилаты одновременно с ацетазоламидом в связи с повышенным риском метаболического ацидоза.
При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с протеинами плазмы, ацетилсалициловой кислотой.
При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается вследствие снижения почечной экскреции.
Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение клубочковой фильтрации вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.
Никорандил
У пациентов, одновременно применяющих никорандил и НПВС, в частности ацетилсалициловую кислоту и лизина ацетилсалицилата, существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).
Другие виды взаимодействий с ацетилсалициловой кислотой
Сообщалось также о случаях взаимодействия с такими лекарственными средствами, применяемыми одновременно с ацетилсалициловой кислотой в более высоких (противовоспалительных) дозах: ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-блокаторы и диу.
Алкоголь
Алкоголь способствует повреждению слизистой ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном применении лекарственного средства с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»).
Диуретические средства в сочетании с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.
Другие виды взаимодействия с клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой
Более 30000 пациентов принимали участие в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой в поддерживающих дозах, не превышавших 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы. нарни вазодилаторы, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.
Кроме информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, данных о взаимодействии комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботической болезнью, нет, поскольку исследования не проводились.
Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного стула желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, нуждающимся в одновременном ведении морфина или других агонистов опиоидов.
Особенности по применению
Кровотечения и гематологические расстройства
В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций при появлении в ходе лечения клинических симптомов, ассоциируемых с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или провести контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку лекарственное средство КЛОВАСК является антитромботическим препаратом, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском развития кровотечения, связанным с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной. терапии с другими НПВС, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеиновых рецепторов ІІb/IIIа, СИОЗС, мощными индукторами CYP2C19, тромболитиками или другими лекарственными средствами, которые повышают риск развития кровотечения. с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Перед любой запланированной операцией, а также перед началом применения любого нового лекарственного средства пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о приеме лекарственного средства КЛОВАСК. В случае предусмотренной плановой операции следует пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромботического лекарственного средства. В случае временного прекращения антитромбоцитарной терапии лекарственное средство КЛОВАСК необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.
Лекарственное средство Клаваска увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью пациентам, имеющим поражения, повышающие склонность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных).
Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, в случае применения лекарственного средства КЛОВАСК, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения (по локализации или продолжительности).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне применения клопидогреля, иногда даже после непродолжительного применения. Это характеризовалось тробоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу жизни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогреля таким пациентам следует прекратить.
Недавно перенесены транзиторная ишемическая атака или инсульт.
Было засвидетельствовано, что применение клопидогреля в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)
Фармакогенетика
У пациентов с медленным метаболизмом CYP2С19 при применении клопидогреля в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита и оказывает меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Есть тесты для определения генотипа CYP2С19 пациента.
Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Достоверно, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2С19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2С19 (см. раздел «Побочные реакции»).
Субстраты CYP2C8
Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель одновременно с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Перекрестная реактивность среди тиенопиридинов
Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридином (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке или гематологических реакций (тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или иной реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг в отношении перекрестной реактивности рекомендуется.
Ацетилсалициловую кислоту следует применять с осторожностью:
пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск реакций повышенной чувствительности;
пациентам с подагрой, поскольку ацетилсалициловая кислота даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;
детям (до 18 лет), поскольку возможна взаимозависимость между применением ацетилсалициловой кислоты и развитием синдрома Рея. Синдром Рея – это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу жизни;
пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за риска возникновения гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»); в таких случаях это лекарственное средство следует применять под тщательным наблюдением врача;
пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Алкоголь может увеличивать риск поражения ЖКТ при употреблении ацетилсалициловой кислоты. Пациентов следует проконсультировать относительно риска поражения ЖКТ и возникновения кровотечения при употреблении алкоголя на фоне применения клопидогреля и ацети
