Инструкция Комбисарт Н таблетки 10мг /160 мг / 12,5мг №30
Состав
действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид;
1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 6,94 мг, что соответствует 5 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II White 32F280008 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол));
или
действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид;
1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 13,87 мг, что соответствует 10 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Orange 32F230000 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172)).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;
таблетки по10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светлого красновато-коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.
Код АТХ C09D X01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
В состав Комбисарт Н входят три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан - к классу антагонистов ангиотензина II, а гидрохлортиазид - к классу тиазидных диуретиков.
Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.
Амлодипин
Амлодипин, входящий в состав Комбисарт Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина происходит путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение резистентности периферических сосудов и артериального давления.
Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.
Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.
Валсартан
Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1 рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II.
Прием валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению артериального давления без влияния на скорость пульса.
У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект продолжается в течение 24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2-4 недель.
Гидрохлортиазид
Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извилистые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибиции транспортировки NaCl в дистальные извилистые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибиции переносчиков Na+Cl-, возможно, путем конкуренции за центры Cl-, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до примерно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением калия в сыворотке крови.
Немеланомный рак кожи
Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлортиазида и развитием НМРШ. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточной карциномы (из них 1 430 833 человек из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточной карциномы (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая дозировка гидрохлортиазида (≥50000 мг кумулятивно) было связано со скорректированным соотношением рисков (OR) 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная зависимость доза-ответ наблюдалась как при базальноклеточной карциноме, так и при плоскоклеточной карциноме. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлортиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) с увеличением до OR 3,9 (3,0-4,9) для высокой дозы (~ 25000 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для самой высокой дозы (~ 100000 мг).
Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Было проведено два крупных рандомизированные контролируемые исследования ONTARGET (исследование, которое продолжается до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось сопутствующее применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек и/или сердечно-сосудистой системы и уровень смертности; в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
В связи с этим не рекомендуется сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).
Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где в качестве конечных точек принимались изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено вследствие повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальный исход по причине сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт гораздо чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Фармакокинетика
Линейность
Амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.
Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид
После перорального применения препарата Комбисарт Н здоровыми взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида в плазме крови достигались в течение 6-8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида при применении препарата Комбисарт Н аналогичны показателям, которые наблюдались при применении его компонентов как отдельных препаратов.
Амлодипин
Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипина показали, что примерно 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин активно (примерно 90 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в два этапа, конечный период полувыведения составляет примерно 30-50 часов. Равновесное состояние в плазме достигается после постоянного применения в течение 7-8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Прием пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана примерно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Смах) - примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является подобной в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое уменьшение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет примерно 17 литров, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь примерно 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (примерно 83 % дозы) и мочой (примерно 13 % дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, а почечный клиренс - 0,62 л/час (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана - 6 часов.
Гидрохлортиазид
Абсорбция. Абсорбция гидрохлортиазида после перорального применения происходит быстро (Тmax примерно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлортиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлортиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлортиазида составляет 60-80% после перорального применения.
Распределение. Видимый объем распределения составляет 4-8 л/кг. Гидрохлортиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40-70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлортиазид также накапливается в эритроцитах в уровнях, в 1,8 раза превышающих уровни в плазме крови.
Биотрансформация. Гидрохлортиазид выводится в неизмененном виде.
Выведение. Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения - 6-15 часов.
Отдельные группы пациентов
Дети (в возрасте до 18 лет)
Нет данных по фармакокинетике у детей.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)
Время до достижения Сmax амлодипина сходно у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что вызывает повышение показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70% у пациентов пожилого возраста, чем у младших пациентов, поэтому с осторожностью повышают дозу таким пациентам.
Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами, но это не имеет клинической значимости.
Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлортиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с младшими здоровыми добровольцами.
Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендуется обычный режим дозирования.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC примерно на 40-60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести экспозиция (определено по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппировано по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями печени.
Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид не тестировалась по генотоксичности и канцерогенности, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, представленных на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид протестированы индивидуально относительно генотоксичности и канцерогенности; были получены отрицательные результаты.
Показания к применению
Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида, которые применяют как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу.
Беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2), анурия, а также пребывание на диализе.
Сопутствующее применение препарата Комбисарт Н со средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).
Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
Тяжелая гипотензия.
Шок (включая кардиогенный шок).
Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследования взаимодействия Комбисарт Н с другими лекарственными препаратами не проводились. В таблице 1 представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, известные для каждого отдельного действующего вещества.
Однако важно учитывать, что препарат Комбисарт Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.
Таблица 1
| Одновременное применение не рекомендуется |
|
|
| Компоненты Комбисарта Н |
Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия |
Эффект при взаимодействии |
| Валсартан и гидрохлортиазид |
Литий |
Об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности сообщалось в течение одновременного применения лития с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, в том числе валсартаном или тиазидами, такими как гидрохлортиазид.
Поскольку почечный клиренс лития снижается тиазидами, риск токсичности лития, вероятно, может увеличиваться с применением Комбисарта Н. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке во время совместного применения препаратов. |
| валсартан |
Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заместители соли, содержащие калий, и другие средства, которые могут повышать уровень калия |
Если необходимо применение лекарственного препарата, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови. |
| Амлодипин |
Грейпфрут или грейпфрутовый сок |
Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биоэквивалентность может увеличиваться у некоторых пациентов, что приводит к увеличению эффекта снижения кровяного давления. |
| Одновременное применение требует осторожности |
|
|
| Компоненты Комбисарта Н |
Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия |
Эффект при взаимодействии |
| Амлодипин |
Ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) |
Исследования с участием пациентов пожилого возраста продемонстрировали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, при участии CYP3A4 (концентрация в плазме крови возрастает примерно на 50 % и эффект амлодипина усиливается). Нельзя исключить вероятности того, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме более выражено, чем дилтиазем.
Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могут привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления этих фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы. |
| Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты [такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, зверобой) |
Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Показано проводить клинический мониторинг с возможной корректировкой дозы амлодипина в течение лечения индуктором и после его отмены.
Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с индукторами CYP3A4. |
|
| симвастатин |
Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые применяют амлодипин. |
|
| Дантролен (инфузии) |
У животных наблюдались летальные случаи вследствие вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий. |
|
| Валсартан и гидрохлортиазид |
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВП |
НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлортиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение препарата Комбисарт Н и НПВП может приводить к ухудшению почечной функции и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг почечной функции в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента. |
| Валсартан |
Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир) |
Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана. |
| Гидрохлортиазид |
Алкоголь, барбитураты, или наркотические препараты |
Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также имеют эффект снижения артериального давления (например с такими, которые снижают симпатическую активность центральной нервной системы или прямую вазодилатацию), может усилить ортостатическую гипотензию. |
| Амантадин |
Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином. |
|
| Антихолинергические препараты и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка |
Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические препараты (например атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения желудочно-кишечной подвижности и скорости опорожнения желудка. И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снизить биодоступность тиазидных диуретиков. |
|
|
Антидиабетические препараты (например инсулин и пероральные антидиабетические средства)
Метформин |
Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторно скорректировать дозу инсулина и пероральных гипогликемических средств.
Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлортиазида. |
|
| Бета-блокаторы и диазоксид |
Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с бета-блокаторами может усиливать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. |
|
| Карбамазепин |
У пациентов, получающих гидрохлортиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием. |
|
| Циклоспорин |
Одновременное лечение с циклоспорином может усиливать риск гиперурикемии и осложнения подагрического типа. |
|
| Цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат) |
Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект. |
|
| Гликозиды наперстянки |
Индуцированная тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут возникать как нежелательные эффекты, способствующие развитию сердечной аритмии, индуцированной дигиталисом. |
|
| Йодсодержащие контрастные средства |
В случае индуцированной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию. |
|
| Ионообменные смолы |
Поглощение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлортиазида, снижается холестирамином или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако впечатляющая доза гидрохлортиазида и смолы такова, что гидрохлортиазид применяется минимум за 4 часа до или через 4-6 часов после применения смол, что потенциально минимизирует взаимодействие. |
|
| Лекарственные препараты, влияющие на уровень калия (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства |
Гипокалиемический эффект гидрохлортиазида могут усиливать калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие препараты назначать с комбинацией амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. |
|
| Лекарственные препараты, влияющие на уровни натрия |
Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические препараты, антиэпилептические препараты и тому подобное. Необходима осторожность при длительном применении этих лекарственных средств. |
|
| Лекарственные средства, которые могут вызвать torsades de pointes |
Учитывая риск гипокалиемии, гидрохлортиазид следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые могут вызвать torsades de pointes, в частности с антиаритмическими препаратами класса Іа и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими препаратами. |
|
| Лекарственные препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) |
Может возникнуть необходимость в корректировке дозы урикозурических лекарственных препаратов, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона.
Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, может повышать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. |
|
| Метилдопа |
Были отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы. |
|
| Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин) |
Тиазиды, включая гидрохлортиазид, потенцируют действие производных кураре. |
|
| Другие антигипертензивные препараты |
Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, бета-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина II и прямых ингибиторов ренина). |
|
| Прессорные амины (например норадреналин, адреналин) |
Гидрохлортиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта является неопределенным и недостаточным для прекращения их применения. |
|
| Витамин D и соли кальция. |
Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с витамином D или с солями кальция может потенцировать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии, склонных к гиперкальциемии (например, гиперпаратиреоз, злокачественные новообразования или витамин-D-опосредованные состояния) у склонных к этому пациентов за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция. |
|
Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном
Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада РААС с помощью сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.
Особенности применения
Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не исследовались.
Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией
У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, которые получают диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата. Рекомендуется корректировать такое состояние перед применением препарата Комбисарт Н или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения.
Если при применении препарата Комбисарт Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, если необходимо, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления.
Изменения уровней электролитов сыворотки крови
Амлодипин / валсартан / гидрохлортиазид
Необходимо периодически проверять уровни электролитов сыворотки крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс.
Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.
Валсартан
Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.
Гидрохлортиазид
Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлортиазидом.
Лечение препаратом Комбисарт Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сосуществующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострять имеющуюся гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например, солевтратная нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлортиазидом, применение препарата следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.
Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлортиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлортиазидом следует начинать только после коррекции существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время лечения Комбисартом Н применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может приводить к гиперкальциемии.
Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.
Нарушение функции почек
Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек.
При применении препарата Комбисарт Н рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек.
Комбисарт Н противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или пациентам, находящимся на диализе.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Комбисарт Н пациентам с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2).
Стеноз почечной артерии
Комбисарт H нужно применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом одиночной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.
Трансплантация почки
На сегодня нет информации о безопасности применения препарата Комбисарт Н пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.
Нарушение функции печени
Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме крови - время) выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировкам отсутствуют. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающихся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Комбисарт Н не показан для такой группы пациентов.
Ангионевротический отек.
Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдались у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата Комбисарт H следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендовано.
Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда
Вследствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции п
