Комбоглиза XR таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1000 мг блистер №28

Инструкция Комбоглиза XR таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1000 мг блистер №28

Состав

действующие вещества: саксаглиптин, метформин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 2,5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг

или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 5 мг и 502,5 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 500 мг;

или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрия кармелоза, гипромеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (для 5 мг/500 мг);

красители для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай II белый, Опадрай II желтый, Опакод синий (для надписи);

красители для 5 мг/500 мг: Опадрай II белый, Опадрай II светло-коричневый, Опакод синий (для надписи);

красители для 5 мг/1000 мг: Опадрай II белый, Опадрай II розовый, Опакод синий (для надписи).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от бледно-желтого до светло-желтого цвета с надписями 2,5/1000 на одной стороне и 4222 на другой, нанесенными синими чернилами;

таблетки по 5 мг/500 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от светло-коричневого до коричневого цвета с надписями 5/500 на одной стороне и 4221 на другом, нанесенными синими чернилами;

таблетки по 5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; розового цвета с надписями 5/1000 на одной стороне и 4223 на другом, нанесенными синими чернилами.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные пероральные гипогликемизирующие препараты. Метформин и саксаглиптин и саксаглиптин. Код АТХ А10ВD10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Саксаглиптин

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина подавляет активность фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) на 24 часа. После пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи угнетение ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и GIP в 2-3 раза, снижение концентрации глюкагона и увеличение глюкозозависимой секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной концентрацией глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи.

Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме один раз в день вечером во время еды в течение 4 недель существенно снижало общую концентрацию глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 часа при сравнении с соответствующим показателем при применении плацебо плюс метформин замедленного высвобождения.

Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 часа после употребления пищи и показателя 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.

Электрофизиология сердца

Саксаглиптин

Прием саксаглиптина не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг (в 8 раз больше, чем максимальная рекомендуемая доза у человека).

Фармакокинетика.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR является биоэквивалентным сопутствующему приему соответствующих доз саксаглиптина (Онглиза) и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита 5-гидрокси саксаглиптина была сходной у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В случае повторного приема любой дозы один раз в сутки кумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени приема в течение 14 дней приема саксаглиптина один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг.

Метформина гидрохлорид

Медиана времени до достижения Cmax метформина замедленного высвобождения составляет 7 часов. Степень всасывания метформина при применении метформина замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей.

После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени.

Всасывание

Саксаглиптин

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема дозы 5 мг один раз в сутки равнялась 2 часа для саксаглиптина и 4 часа для его активного метаболита. Саксаглиптин можно принимать как с пищей, так и без нее.

Метформина гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина замедленного высвобождения медиана времени до достижения Cmax равна 7 часов и имеет диапазон от 4 до 8 часов.

Степень всасывания метформина (измеренный с помощью AUC) при применении метформина замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей. Влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров имеет одинаковый эффект на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.

Распределение

Саксаглиптин

Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками сыворотки крови in vitro является незначительным, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина.

Метформина гидрохлорид

Исследования распределения с применением метформина замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равна более 90 %. Метформин проникает в эритроциты и очень вероятно, что этот процесс усиливается со временем.

Метаболизм

Саксаглиптин

Метаболизм саксаглиптина опосредуется, главным образом, цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптина является также ингибитор ДПП-4, сила действия почти вдвое меньше такой силы саксаглиптина. Следовательно, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.

Метформина гидрохлорид

Исследования метаболизма с применением метформина замедленного высвобождения в форме таблеток не проводились.

Выведение

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью. После однократного перорального приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) саксаглиптина и его активного метаболита равнялся 2,5 и 3,1 часа соответственно.

Метформина гидрохлорид

Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения примерно 90% всасываемого препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет примерно 17,6 часа.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.

Саксаглиптин

Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции почек не рекомендована.

Метформина гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек (на основе измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендована.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактоацидоза, следует избегать назначения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Индекс массы тела

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе индекса массы тела.

Пол

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от пола.

Метформина гидрохлорид

В исследованиях с участием пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у женщин и мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе только возраста.

Метформина гидрохлорид

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначают пациентам старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина не подтвердил отсутствие снижения функции почек.

Пациенты детского возраста

Саксаглиптин

Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.

Метформина гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина в дозе 500 мг (в виде таблеток) с пищей среднее геометрическое значение Cmax и AUC метформина отличалось менее чем на 5 % у детей (12-16 лет) с диабетом 2 типа и здоровых взрослых (20-45 лет), подобранных по полу и массе тела. Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.

Расовая и этническая принадлежность

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.

Показания

Препарат КОМБОГЛИЗА XR показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.

Противопоказания

Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначается для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.

Применение этого лекарственного средства не изучалось в комбинации с инсулином.

Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлориду. Наличие в анамнезе серьезной реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактическая реакция, ангионевротический отек или эксфолиативные заболевания кожи, к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с комой или без комы.

Диабетическая прекома.

При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.

Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:

дегидратация,

тяжелая инфекция,

шок.

Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как:

сердечная или легочная недостаточность,

недавно перенесенный инфаркт миокарда,

шок,

нарушение функции печени,

острая алкогольная интоксикация, алкоголизм,

период кормления грудью.

Необходимо временно прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам, которые проходят рентгенологические исследования, включающие в себя внутрисосудистую инъекцию йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата КОМБОГЛИЗА XR не проводилось, хотя подобные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптина и отдельно метформина.

Изучались взаимодействия лекарственных средств по эффективности сахароснижающей активности:

Одновременное применение саксаглиптина с метформином замедленного высвобождения больным сахарным диабетом 2 типа. Добавление саксаглиптина к метформину.

Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином замедленного высвобождения и глипизидом.

Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином и сульфонилмочевиной.

Комбинированная терапия саксаглиптином с комбинацией с инсулином (с немедленным высвобождением метформина или без него).

Саксаглиптин как комбинированная терапия с метформином и ингибитором SGLT2.

In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами

В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не подавляли CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 и не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Следовательно, нет оснований ожидать, что саксаглиптин будет влиять на метаболический клиренс лекарственных средств, которые принимаются одновременно и метаболизируются с участием этих ферментов. Саксаглиптин - субстрат Р-гликопротеина (P-gp), но не является значительным ингибитором или индуктором P-гликопротеина.

Оценивание взаимодействия с лекарственными средствами in vivo

Таблица 1

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на системную экспозицию саксаглиптина и его активного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина)

* Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозировкой.

† AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, которые принимались однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, которые принимались многократно.

‡ В результаты не включены данные одного пациента.

§ Рифампин не влиял на ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) плазмы в течение 24-часового интервала дозирования.

НВ - не определяли; QD - один раз в сутки; BID - дважды в сутки; LA - длительного действия.

Таблица 2

Влияние саксаглиптина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозировкой.

† AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, которые принимались однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, которые принимались многократно.

‡ В результаты включены данные всех пациентов.

НВ - не определяли; QD - один раз в сутки; BID - дважды в сутки; LA - длительного действия.

Таблица 3

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.

† AUC = AUC(INF)

‡ Отношение средних арифметических значений

Таблица 4

Влияние метформина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.

† AUC = AUC(INF), если не указано иное.

Отношение средних арифметических значений, p-значение различия - 0,05.

§ Сообщается AUC (0-24 ч).

¶ Отношение средних арифметических значений.

Мощные ингибиторы ферментов CYP3A4/5

Кетоконазол существенно повышал экспозицию саксаглиптина. Подобный значительный рост плазменных концентраций саксаглиптина ожидается в случае применения других мощных ингибиторов CYP3A4/5 (таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). В случае одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4/5 доза саксаглиптина не должна превышать 2,5 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровней бикарбоната сыворотки и индуцируют неанионный интервал, гипохлоремический метаболический ацидоз. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может повышать риск развития лактоацидоза.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, задействованной в выведении метформина почками (например транспортер органических катионов-2 [ТОК-2] / ингибиторы множественной экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], таких как ранолазин, вандетаніб, долутегравір и циметидин), могут приводить к росту системной экспозиции метформина и повышение риска развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного применения этих препаратов.

Алкоголь

Повышение риска лактоацидоза во время алкогольной интоксикации, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печени, связано с наличием метформина в составе препарата КОМБОГЛИЗА XR. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.

Применение йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить до или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять ранее чем через 48 часов после процедуры, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Стимуляторы секреции инсулина или инсулин

В исследованиях саксаглиптина при добавлении стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевина, чаще наблюдались гипогликемии по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Следовательно, при применении стимуляторов секреции инсулина (например сульфонилмочевины) или инсулина может потребоваться уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии.

Применение других лекарственных средств

Некоторые лекарственные средства могут обусловливать склонность к развитию гипергликемии и могут способствовать потере контроля за уровнем глюкозы в крови. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если такие лекарственные средства назначаются пациенту, который принимает препарат КОМБОГЛИЗА XR, необходимо пристально наблюдать относительно признаков потери контроля за гликемией. Если такие лекарственные средства отменяют пациенту, который принимает препарат КОМБОГЛИЗА XR, пациент нуждается в тщательном наблюдении относительно развития симптомов гипогликемии.

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Необходимо тщательное наблюдение за функцией почек в начале и в течение применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином.

Особенности по применению

Лактоацидоз

Лактоацидоз-это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы, или сепсисе. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек с увеличением риска развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка, жар, уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам.

В послерегистрационный период были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или повышенная сонливость; однако гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия наблюдались только в случае тяжелого ацидоза.

Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать принимать с осторожностью пациентам, которые лечатся метформином. Другие факторы риска развития лактоацидоза - чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз.

Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и ростом соотношения лактат/пируват, а также повышением уровней метформина в плазме крови обычно > 5 мкг/мл. Метформин уменьшает поглощение лактата печенью, в результате чего растут уровни лактата в крови, повышая риск развития лактоацидоза, особенно у пациентов групп риска.

При наличии подозрения на метформин-ассоциированный лактоацидоз следует немедленно принять общие поддерживающие меры в условиях больничного стационара, а также немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым лактоацидозом рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/минуту при условии удовлетворительной гемодинамики). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровление.

Пациентов и членов их семей необходимо предупредить о симптомах лактоацидоза и о необходимости прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и обратиться к врачу в случае появления этих симптомов.

Пациенты и/или опекуны должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови (< 7,35), повышение плазматической концентрации лактата выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного промежутка и соотношения лактат/пируват.

Ниже приведены рекомендации по снижению риска и лечения метформин-ассоциированного лактоацидоза для каждого из известных и возможных факторов риска.

Нарушение функции почек. В послерегистрационный период случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза наблюдались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформина и развития метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с ростом тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента (см. раздел «Фармакокинетика»).

Перед началом лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR определите расчетную скорость клубочковой фильтрации (рШКФ).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с рШКФ 30 мл/мин/1,73 м2.

Начинать применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с рШКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2 не рекомендуется.

У всех пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, рШКФ следует оценивать по меньшей мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек (например у пациентов пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще.

Для пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, чьи показатели рШКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м2, необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата КОМБОГЛИЗА XR с некоторыми другими лекарственными средствами может обусловить повышение риска метформин-ассоциированного лактоацидоза; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, вызывают значительные изменения кровообращения, влияют на кислотно-щелочное равновесие или усиливают накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следовательно, такие пациенты нуждаются в более частом мониторинге.

Возраст более 65 лет. Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушения функции печени, почек или сердца являются более вероятными, чем у пациентов младшего возраста. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще.

Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодированных контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению почечной функции и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Препарат КОМБОГЛИЗА XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодированного контрастного средства пациентам с рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2, заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодсодержащий контрастное средство вводить интраартериально. Прием препарата начинается снова только после повторной оценки функции почек через 48 часов после процедуры визуализации и подтверждения того, что функция почек стабильна.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Воздержание от употребления пищи и жидкостей во время хирургического вмешательства или других процедур может обусловить повышение риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости.

Гипоксические состояния. В послерегистрационный период было несколько случаев метформин-ассоциированного лактоацидоза на фоне острой застойной сердечной недостаточности (сопровождавшейся, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровней лактата в крови. Поэтому следует избегать применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Острый панкреатит

За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, в частности стойкой, сильной боли в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; при подтверждении диагно