Инструкция Ксалтофай раствор для инъекций 100 ме/мл+3,6мг 3 мл картридж в шприц-ручке №5
Состав
действующие вещества: инсулин деглюдек, лираглутид;
1 мл раствора содержит 100 ЕД инсулина деглюдек* и 3,6 мг лираглутида*.
1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит 3 мл, что эквивалентно 300 ЕД инсулина деглюдек и 10,8 мг лираглутида;
вспомогательные вещества: глицерин, фенол, цинка ацетат, кислота хлористоводородная (для коррекции pH), натрия гидроксид (для коррекции pH), вода для инъекций.
* Произведены по технологии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный, изотонический раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и аналоги длительного действия для инъекций.
Код АТХ A10A E56.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ксалтофай является комбинированным лекарственным средством, состоящим из инсулина деглюдек и лираглутида, механизмы действия которых дополняют друг друга, улучшая гликемический контроль.
Инсулин деглюдек - это базальный инсулин, который после подкожной инъекции образует растворимый мультигексамер. В результате формируется депо, из которого инсулин деглюдек непрерывно и медленно всасывается в кровоток, что вызывает ровный и устойчивый эффект снижения уровня глюкозы в крови с низкой ежедневной вариабельностью действия инсулина.
Инсулин деглюдек специфически связывается с рецептором инсулина человека, обеспечивая такой же фармакологический эффект, что и инсулин человека.
Сахароснижающий эффект инсулина деглюдек заключается в содействии поглощению глюкозы после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток, а также в одновременном угнетении выделения глюкозы из печени.
Лираглутид является аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) с последовательностью аминокислот, что на 97% гомологична ГПП-1 человека, он связывается с рецептором ГПП-1 (ГПП-1Р) и активирует его. Пролонгированное действие введенного подкожно лираглутида обусловлено тремя механизмами: самоассоциацией, что замедляет всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазы (НЭП), что обеспечивает длительный период полувыведения лекарственного средства из плазмы.
Действие лираглутида происходит за счет его специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и способствует улучшению гликемического контроля путем снижения уровней глюкозы в крови натощак и после еды. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает чрезмерно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым путем. Таким образом, когда уровень глюкозы в крови является высоким, происходит стимулирование секреции инсулина и угнетение секреции глюкагона. И наоборот, при гипогликемии лираглутид ослабляет секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Кроме того, механизм снижения уровня глюкозы в крови также обусловлен незначительной задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани благодаря механизмам, включающим уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.
ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, однако точный механизм его действия пока не выяснен полностью. В ходе исследований на животных периферийное введение лираглутида приводило к поглощению препарата специфическими участками головного мозга, задействованных в процессах регуляции аппетита, в которых лираглутид через специфическую активацию ГПП-1Р усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым вызывая уменьшение массы тела.
Рецепторы ГПП-1 представлены также и в специфических участках сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментальных моделях атеросклероза на мышах лираглутид предотвращал дальнейшее развитие аортальной бляшки и снижал степень воспаления в бляшке. Кроме того, лираглутид благоприятным образом влиял на липиды плазмы крови. Лираглутид не уменьшал размер уже имеющихся бляшек.
Фармакодинамические эффекты
Ксалтофай имеет стабильный фармакодинамический профиль с продолжительностью действия, что является результатом комбинированного действия инсулина деглюдек и лираглутида, что позволяет применять Ксалтофай один раз в сутки в любое время независимо от приема пищи. Ксалтофай улучшает гликемический контроль путем стойкого снижения уровней глюкозы в крови натощак и после всех приемов пищи.
Снижение уровня глюкозы после приема пищи было подтверждено в ходе вспомогательного исследования продолжительностью 4 часа после стандартизированного приема пищи у пациентов с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии метформином или его комбинации с пиоглитазоном. Ксалтофай вызывал более значительное снижение уровня глюкозы в плазме крови после приема пищи (средний уровень за 4 часа), чем инсулин деглюдек. Результаты применения лекарственного средства Ксалтофай и лираглутида были одинаковыми.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность лекарственного средства Ксалтофай оценивались в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований фазы 3 в параллельных группах с участием различных популяций пациентов с диабетом 2-го типа в зависимости от предыдущей противодиабетической терапии. Терапия препаратами сравнения включала применение базального инсулина, агонистов рецепторов ГПП-1, плацебо и базально-болюсного режима. Испытания продолжались 26 недель с рандомизацией от 199 до 833 пациентов для приема лекарственного средства Ксалтофай. Одно исследование было далее продлено до 52 недель. Во всех исследованиях начальная доза лекарственного средства определялась согласно инструкции для медицинского применения; и дважды в неделю осуществлялось титрование дозы лекарственного средства Ксалтофай (см. таблицу 1). Такой же алгоритм титрования дозы использовался и при применении препаратов сравнения - базальных инсулинов. В ходе 5 исследований Ксалтофай продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение гликемического контроля против препаратов сравнения по уровню гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c), тогда как в одном исследовании было продемонстрировано одинаковое снижение HbA1c в обеих группах лечения.
Таблица 1. титрование дозы лекарственного средства Ксалтофай.
Уровень глюкозы в плазме крови перед завтраком*,
Коррекция дозы (дважды в неделю)Ксалтофай (шаги дозы)
ммоль/л
мг/дл
< 4,0
< 72
˗2
4,0˗5,0
72˗90
0
> 5,0
> 90
+2
* - уровни глюкозы, измеренные пациентом самостоятельно. В ходе исследования применения лекарственного средства Ксалтофай, который добавлялся к препаратам сульфонилмочевины, целевой уровень составлял 4,0-6,0 ммоль/л.
Гликемический контроль
Добавление к пероральным сахароснижающим лекарственным средствам.
Добавление лекарственного средства Ксалтофай к метформину или к комбинации метформина и пиоглитазоному в ходе рандомизированного контролируемого исследования открытого типа продолжительностью 26 недель позволило 60,4% пациентов, которые применяли Ксалтофай, достичь целевого уровня HbA1c <7% без подтвержденных эпизодов гипогликемии через 26 недель лечения. Эта доля пациентов была существенно больше, чем при применении инсулина деглюдек (40,9 %; отношение шансов (ОШ): 2,28; p <0,0001), и схожей с долей пациентов при применении лираглутида (57,7 %; ОШ: 1,13; p = 0,3184).
Ключевые результаты исследования приведены в таблице 2.
Частота случаев подтвержденной гипогликемии была ниже при применении лекарственного средства Ксалтофай, чем при применении инсулина деглюдек, независимо от степени гликемического контроля.
Частота случаев тяжелой гипогликемии (определялась как эпизод, при котором существует потребность в помощи со стороны другого человека) на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,01 (2 из 825 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай, 0,01 (2 из 412 пациентов) при применении инсулина деглюдек и 0,00 (ни один из 412 пациентов) при применении лираглутида. Частота случаев ночной гипогликемии была похожей при применении лекарственного средства Ксалтофай и инсулина деглюдек.
Вообще, пациенты, принимавшие Ксалтофай, имели меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем те, кто получали лираглутид. Это может быть следствием более медленного (по сравнению с монотерапией лираглутидом) увеличения дозы лираглутида как компонента лекарственного средства Ксалтофай в течение периода начала лечения.
Уровень эффективности и безопасности лекарственного средства Ксалтофай оставался стабильным в течение периода до 52 недель лечения. Снижение показателя HbA1c от начального уровня до 52-й недели лечения составило 1,84% при применении лекарственного средства Ксалтофай при рассчитанной разнице между группами лечения - 0,65% по сравнению с результатами применения лираглутида (p <0,0001) и - 0,46% по сравнению с результатами применения инсулина деглюдек (p <0,0001). Масса тела уменьшилась на 0,4 кг с рассчитанной разницей между результатами лечения лекарственным средством Ксалтофай и инсулином деглюдек - 2,80 кг (p <0,0001), а частота подтвержденных случаев гипогликемии оставалась на уровне 1,8 явления на один пациенто-год экспозиции, что свидетельствует о значительном снижении общего риска подтвержденной гипогликемии по сравнению с применением инсулина деглюдек.
Применение лекарственного средства Ксалтофай совместно с сульфонилмочевиной или с комбинацией сульфонилмочевины с метформином изучалось в ходе рандомизированного плацебо контролируемого вдвойне слепого исследования продолжительностью 26 недель.
Ключевые результаты исследования приведены в таблице 2.
Частота случаев тяжелой гипогликемии на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,02 (2 из 288 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай и 0,00 (ни один из 146 пациентов) при применении плацебо.
Таблица 2. Результаты через 26 недель. Добавление к пероральным сахароснижающим лекарственным средствам.
Добавление к метформину ± пиоглитазон
Добавление к сульфонилмочевине ± метформин
Ксалтофай
Инсулин деглюдек
Лираглутид
Ксалтофай
Плацебо
N
833
413
414
289
146
HbA1c, %
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница рассчитана
8,3→6,4
˗ 1,91
8,3→6,9
˗ 1,44
˗ 0,47AB
[˗ 0,58; ˗ 0,36]
8,3→7,0
˗ 1,28
˗ 0,64AB
[˗ 0,75; ˗ 0,53]
7,9→6,4
˗ 1,45
7,9→7,4
˗ 0,46
˗ 1,02AB
[˗ 1,18; ˗ 0,87]
Пациенты (%), которые достигли HbA1c < 7 %
Все пациенты
Рассчитанный показатель отношения шансов
80,6
65,1
2,38B
[1,78; 3,18]
60,4
3,26B
[2,45; 4,33]
79,2
28,8
11,95B
[7,22; 19,77]
Пациенты (%), которые достигли HbA1c £ 6,5 %
Все пациенты
Рассчитанный показатель отношения шансов
69,7
47,5
2,82B
[2,17; 3,67]
41,1
3,98B
[3,05; 5,18]
64,0
12,3
16,36B
[9,05; 29,56]
Частота случаев подтвержденной гипогликемии* на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в %)
Рассчитанное соотношение
1,80 (31,9 %)
2,57 (38,6 %)
0,68AC
[0,53; 0,87]
0,22 (6,8 %)
7,61B
[5,17; 11,21]
3,52 (41,7 %)
1,35 (17,1 %)
3,74B [2,28; 6,13]
Масса тела, кг
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница
87,2→86,7
˗ 0,5
87,4→89,0
1,6
˗ 2,22AB
[˗ 2,64; ˗ 1,80]
87,4→84,4
˗ 3,0
2,44B
[2,02; 2,86]
87,2→87,7
0,5
89,3→88,3
˗ 1,0
1,48B [0,90; 2,06]
ГПН, ммоль/л
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница
9,2→5,6
˗ 3,62
9,4→5,8
˗ 3,61
˗ 0,17
[˗ 0,41; 0,07]
9,0→7,3
˗ 1,75
˗ 1,76B
[˗ 2,0; ˗ 1,53]
9,1→6,5
˗ 2,60
9,1→8,8
˗ 0,31
- 2,30B
[˗ 2,72; ˗ 1,89]
Доза в конце исследования
Инсулин деглюдек, единицЛираглутид, мг
Рассчитанная разница, доза инсулина деглюдек
38
1,4
53
-
˗ 14,90AB
[˗ 17,14;˗ 12,66]
-
1,8
28
1,0
-
-
Зарегистрированные показатели перед началом, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперед. 95% доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]).
* Подтвержденная гипогликемия определяется как тяжелая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого человека) и/или легкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови <3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).
A - Конечные точки с подтвержденным преимуществом лекарственного средства Ксалтофай по сравнению с препаратом сравнения;
B - p < 0,0001;
C - p < 0,05.
ГПН - уровень глюкозы в плазме крови натощак.
Переход от терапии агонистами рецепторов ГПП-1
В ходе рандомизированного исследования открытого типа продолжительностью 26 недель изучался переход с терапии агонистами рецепторов ГПП-1 на лечение лекарственным средством Ксалтофай по сравнению с применением неизменной терапии агонистами рецепторов ГПП-1 (дозировка по инструкции для медицинского применения) с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным контролем при применении агониста рецепторов ГПП-1 и метформина (74, 2%) или его комбинации с пиоглитазоном (2,5%), с сульфонилмочевиной (21,2%) или с обоими препаратами (2,1%).
Ключевые результаты исследования приведены в таблице 3.
Частота случаев тяжелой формы гипогликемии на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,01 (1 из 291 пациента) при применении лекарственного средства Ксалтофай и 0,00 (ни один из 199 пациентов) при применении агонистов рецепторов ГПП-1.
Таблица 3. Результаты через 26 недель. Переход с терапии агонистами рецепторов ГПП-1.
Переход с терапии агонистом рецепторов ГПП-1
Ксалтофай
Агонист рецепторов ГПП-1
N
292
146
HbA1c, %
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница рассчитана
7,8→6,4
˗1,3
7,7→7,4
˗0,3
˗0,94AB[˗1,11; ˗0,78]
Пациенты (%), которые достигли HbA1c < 7 %
Все пациенты
Рассчитанный показатель отношения шансов
75,3
35,6
6,84B [4,28; 10,94]
Пациенты (%), которые достигли HbA1c £ 6,5 %
Все пациенты
Рассчитанный показатель отношения шансов
63,0
22,6
7,53B [4,58; 12,38]
Частота случаев подтвержденной гипогликемии* на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в %)
Рассчитанное соотношение
2,82 (32,0 %)
0,12 (2,8 %)
25,36B [10,63; 60,51]
Масса тела, кг
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница
95,6→97,5
2,0
95,5→94,7
˗0,8
2,89B [2,17; 3,62]
ГПН, ммоль/л
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница
9,0→6,0
˗2,98
9,4→8,8
˗0,60
˗2,64B [˗3,03; ˗2,25]
Доза в конце исследования
Доза агониста рецепторов ГПП-1 должна была оставаться неизменной с начала исследования
Инсулин деглюдек, единиц
Лираглутид, мг
43
1,6
Рассчитанная разница, доза инсулина деглюдек
Зарегистрированные показатели перед началом, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперед. 95% доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]).
* Подтвержденная гипогликемия определяется как тяжелая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого человека) и/или легкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови <3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).
A - Конечные точки с подтвержденным преимуществом лекарственного средства Ксалтофай по сравнению с препаратом сравнения; B p <0,001.
Переход с терапии базальным инсулином
В ходе исследования продолжительностью 26 недель изучался переход с терапии инсулином гларгин (100 ЕД/мл) на лечение лекарственным средством Ксалтофай по сравнению с интенсификацией применения инсулина гларгин пациентам с неудовлетворительным контролем при применении инсулина гларгин (20-50 единиц) и метформина. Примененная в ходе этого исследования максимально допустимая доза лекарственного средства Ксалтофай составляла 50 шагов дозы, тогда максимальная доза инсулина гларгин не устанавливалась. У 54,3% пациентов, принимавших Ксалтофай, был достигнут целевой уровень HbA1c <7% без подтвержденных эпизодов гипогликемии, по сравнению с 29,4% пациентов, принимавших инсулин гларгин (отношение шансов: 3,24; p <0,001).
Ключевые результаты исследования приведены в таблице 4.
Частота случаев тяжелой гипогликемии на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,00 (ни один из 278 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай и 0,01 (1 из 279 пациентов) при применении инсулина гларгин. Частота случаев ночной гипогликемии была значительно ниже при применении лекарственного средства Ксалтофай по сравнению с применением инсулина гларгин (рассчитанное отношение в зависимости от лечения: 0,17; p <0,001).
В ходе второго исследования, которое было рандомизированным двойным слепым исследованием продолжительностью 26 недель с участием пациентов с неудовлетворительным контролем при применении базального инсулина (20-40 единиц) и монотерапии метформином или его комбинации с сульфонилмочевиной/глинидами, изучался переход с базального инсулина на лекарственное средство Ксалтофай или инсулин деглюдек. Применение базального инсулина и сульфонилмочевины/глинидов было прекращено во время рандомизации. Максимально допустимая доза составляла 50 шагов дозы лекарственного средства Ксалтофай и 50 единиц для инсулина деглюдек. У 48,7% пациентов, получавших Ксалтофай, был достигнут целевой уровень HbA1c <7% без подтвержденных эпизодов гипогликемии. Эта доля была значительно больше, чем при применении инсулина деглюдек (15,6%; отношение шансов: 5,57; p <0,0001).
Частота случаев тяжелой гипогликемии на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,01 (1 из 199 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай и 0,00 (ни один из 199 пациентов) при применении инсулина деглюдек. Частота случаев ночной гипогликемии была похожей при лечении лекарственным средством Ксалтофай и инсулином деглюдек.
Таблица 4. Результаты через 26 недель. Переход с терапии базальным инсулином.
Переход с терапии инсулином гларгин (100 ЕД/мл)
Переход с терапии базальным инсулином [НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна), инсулин детемир, инсулин гларгин]
Ксалтофай
Инсулин гларгин, без ограничения дозы
Ксалтофай
Инсулин деглюдек, максимальная разрешенная доза - 50 единиц
N
278
279
199
199
HbA1c, %
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница
8,4→6,6
˗1,81
8,2→7,1
-1,13
-0,59AB [-0,74; -0,45]
8,7→6,9
-1,90
8,8→8,0
-0,89
-1,05AB [-1,25; -0,84]
Пациенты (%), которые достигли HbA1c < 7%
Все пациенты
Рассчитанный показатель отношения шансов
71,6
47,0
3,45B [2,36; 5,05]
60,3
23,1
5,44B [3,42; 8,66]
Пациенты (%), которые достигли HbA1c £ 6,5%
Все пациенты
Рассчитанный показатель отношения шансов
55,4
30,8
3,29B [2,27; 4,75]
45,2
13,1
5,66B [3,37; 9,51]
Частота случаев подтвержденной гипогликемии* на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в %)
Рассчитанное соотношение
2,23 (28,4%)
5,05 (49,1%)
0,43AB [0,30; 0,61]
1,53 (24,1%)
2,63 (24,6%)
0,66 [0,39; 1,13]
Масса тела, кг
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница
88,3→86,9
-1,4
87,3→89,1
1,8
-3,20AB [-3,77; -2,64]
95,4→92,7
-2,7
93,5→93,5
0,0
-2,51B [-3,21; -1,82]
ГПН, ммоль/л
Начало → конец исследования
Среднее изменение
Рассчитанная разница
8,9→6,1
-2,83
8,9→6,1
-2,77
-0,01 [-0,35; 0,33]
9,7→6,2
-3,46
9,6→7,0
-2,58
-0,73C [-1,19; -0,27]
Доза в конце исследования
Инсулин, единиц
Лираглутид, мг
Рассчитанная разница, доза базального инсулина
41
1,5
66D
-
-25,47B [-28,90; 22,05]
45
1,7
45
-
-0,02 [-1,88; 1,84]
Зарегистрированные показатели перед началом, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперед. 95% доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]).
* Подтвержденная гипогликемия определяется как тяжелая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого человека) и/или легкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови <3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).
A - Конечные точки с подтвержденным преимуществом лекарственного средства Ксалтофай по сравнению с препаратом сравнения;
B - p < 0,0001; C p < 0,05;
D - средняя доза инсулина гларгин, которая применялась перед началом исследования, составляла 32 единицы.
Результаты исследования продолжительностью 26 недель, в ходе которого изучалось применение лекарственного средства Ксалтофай по сравнению с лечением базально-болюсным режимом инсулинотерапии, включавшим базальный инсулин (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) в комбинации с болюсным инсулином (инсулин аспарт), с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным контролем при применении инсулина гларгин и метформина, продемонстрировали похожее снижение уровня HbA1c в обеих группах лечения (средний показатель в обеих группах составлял от 8,2% до 6,7%). В обеих группах в 66-67% пациентов был достигнут уровень HbA1c <7%. По сравнению с данными перед началом лечения наблюдалось уменьшение массы тела в среднем на 0,9 кг при применении лекарственного средства Ксалтофай и увеличение на 2,6 кг у пациентов, которые применяли базально-болюсный режим инсулинотерапии, причем рассчитанная разница в зависимости от лечения составляла ₋3,57 кг (95% доверительный интервал: ₋4,19; ₋2,95). Доля пациентов в процентах, у которых наблюдалась тяжелая гипогликемия или подтверждена симптомная гипогликемия, составляла 19,8% в группе лекарственного средства Ксалтофай и 52,6% - в группе лечения с применением базально-болюсного режима инсулинотерапии, а рассчитанное отношение показателей частоты составляло 0,11 (95% ДИ: 0,08-0,17). Суммарная суточная доза инсулина в конце исследования составила 40 единиц у пациентов, которые применяли Ксалтофай и 84 единицы (52 единицы базального инсулина и 32 единицы болюсного инсулина) ⸻ у пациентов, получавших базально-болюсный режим инсулинотерапии.
Сердечно-сосудистая безопасность
Исследования относительно сердечно-сосудистых последствий применения лекарственного средства Ксалтофай не проводились.
Лираглутид
Исследование "Результаты оценки сердечно-сосудистых последствий влияния и действия лираглутида при диабете" было многоцентровым плацебоконтролируемым вдвойне слепым клиническим исследованием. 9340 пациентов были рандомизированным образом распределены по группам применения лираглутида (4668 пациентов) или плацебо (4672 пациента), в обеих группах препараты добавлялись к стандартной терапии, которая влияла на уровень HbA1c и факторы сердечно-сосудистых (СС) рисков. Информация о первичных результатах или состоянии здоровья в конце исследования была получена в отношении 99,7% и 99,6% участников исследования, рандомизированным образом распределенных по группам применения лираглутида или плацебо соответственно. Продолжительность периода наблюдения составляла не менее 3,5 года и не более 5 лет. Когорта исследования включала пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 4329) и ≥ 75 лет (n = 836) и пациентов с легким (n = 3907), умеренным (n = 1934) или тяжелым (n = 224) нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составлял 64 года, а средний ИМТ (индекс массы тела) 32,5 кг/м². Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла 12,8 года.
Первичной конечной точкой исследования было время после рандомизации до появления первых серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений (СПССЯ) а именно: смерти по причине СС патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Применение лираглутида дало лучшие результаты в предотвращении СПССЯ по сравнению с плацебо/
При применении лираглутида по сравнению с плацебо при их добавлении к стандартной терапии наблюдалось снижение уровня HbA1c от начала исследования до 36-го месяца лечения [-1,16% по сравнению с ₋0,77%; рассчитанная разница между группами лечения -0,40% (-0,45; -0,34)].
Инсулин деглюдек
Исследование "DEVOTE" было рандомизированным дважды слепым сосредоточенным на определенных явлениях клиническим исследованием продолжительностью 2 года с целью сравнения сердечно-сосудистой безопасности применения инсулина деглюдек и инсулина гларгин (100 ЕД/мл) у 7637 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском сердечно-сосудистых явлений.
Первичной конечной точкой исследования было время после рандомизации до первого появления любого из трех серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений (СПССЯ), которые определялись как смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт. Это исследование планировалось как исследование для доказательства не большего риска развития СПССЯ при применении инсулина деглюдек по сравнению с инсулином гларгин с учетом предварительно заданного порога отношения рисков (ОР) на уровне 1,3. Была подтверждена сердечно-сосудистая безопасность инсулина деглюдек по сравнению с инсулином гларгин [ОР: 0,91 (0,78; 1,06)].
В обеих группах лечения уровень HbA1c перед началом исследования составлял 8,4%, а через 2 года ⸻7,5% при применении как инсулина деглюдек, так и инсулина гларгин.
Секреция инсулина / функция бета-клеток
По сравнению с инсулином деглюдек, Ксалтофай улучшает функцию бета-клеток, о чем свидетельствуют результаты измерения, полученные на модели гомеостаза для оценки функции бета-клеток. Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглюдек была продемонстрирована через 52 недели лечения у 260 пациентов с диабетом 2-го типа в ходе исследования со стандартизированным приемом пищи. Данные за период после 52 недель лечения отсутствуют.
Артериальное давление
У пациентов с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии метформином или его комбинации с пиоглитазоном применение лекарственного средства Ксалтофай способствовало снижению среднего систолического артериального давления на 1,8 мм рт. ст. по сравнению со снижением на 0,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглюдек и на 2,7 мм рт. ст. - лираглутида. У пациентов с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии сульфонилмочевиной или ее комбинации с метформином такое снижение составляло 3,5 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай и 3,2 мм рт. ст. при приеме плацебо. Разница не была статистически значимой. В ходе трех исследований с привлечением пациентов с неудовлетворительным контролем при применении базального инсулина систолическое артериальное давление снижалось на 5,4 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай и на 1,7 мм рт. ст. - при применении инсулина деглюдек при статистически значимой рассчитанной разнице результатов между группами лечения ₋3,71 мм рт. ст. (p = 0,0028); артериальное давление снижалось на 3,7 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай по сравнению с 0,2 мм рт. ст. при применении инсулина гларгин при статистически значимой рассчитанной разнице результатов между группами лечения ₋3,57 мм рт. ст. (p <0,001) и на 4,5 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай по сравнению с 1,16 мм рт. ст. при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл вместе с инсулином аспарт при статистически значимой рассчитанной разнице результатов между группами лечения ₋3,70 мм рт. ст. (p = 0,0003).
Фармакокинетика
Вообще, фармакокинетика инсулина деглюдек и лираглутида при применении лекарственного средства Ксалтофай клинически значимо не отличалась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглюдек и лираглутида.
Ниже приведена информация о фармакокинетических свойствах лекарственного средства Ксалтофай, если не указано, что представленные данные получены при применении отдельно инсулина деглюдек или отдельно лираглутида.
Всасывание
Общая экспозиция инсулина деглюдек была одинаковой после введения лекарственного средства Ксалтофай и отдельного введения инсулина деглюдек, тогда как Cmax была выше на 12%. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения лекарственного средства Ксалтофай и отдельного введения лираглутида, тогда как Cmax была ниже на 23%. Такая разница считается клинически незначимой, поскольку начальная доза лекарственного средства Ксалтофай и ее коррекция выбираются индивидуально в соответствии с целевым уровнем глюкозы в крови каждого отдельного пациента.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция инсулина деглюдек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе лекарственного средства Ксалтофай во всем диапазоне доз.
Фармакокинетический профиль лекарственного средства Ксалтофай позволяет вводить его один раз в сутки, а равновесная концентрация инсулина деглюдек и лираглутида достигается через 2-3 дня ежедневного введения лекарственного средства.
Распределение
Инсулин деглюдек и лираглутид активно связываются с белками плазмы (> 99% и > 98% соответственно).
Метаболизм
Инсулин деглюдек.
Распад инсулина деглюдек происходит подобно деградации инсулина человека; все метаболиты, которые при этом образуются, являются неактивными.
Лираглутид
В течение 24 часов после введения однократной дозы [3H]-меченого лираглутида здоровым волонтерам, главным компонентом препарата в плазме крови оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два второстепенных метаболита в плазме (≤ 9 % и ≤ 5 % суммарной радиоактивно меченой дозы в плазме). Лираглутид метаболизируется аналогично большим по размеру белкам, и ни один конкретный орган не является главным путем выведения из организма.
Выведение
Период полувыведения инсулина деглюдек из организма составляет примерно 25 часов, а лираглутида - примерно 13 часов.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, охватывавшего данные взрослых пациентов в возрасте до 83 лет, которые применяли Ксалтофай, возраст не влиял клинически значимым образом на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай.
Пол
По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, пол не влиял клинически значимым образом на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай.
Этническое происхождение.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, охватывавшего данные пациентов европеоидной, негроидной, индийской, азиатской и испанской этнических групп, этническое происхождение не влияло клинически значимым образом на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай.
Нарушение функции почек
Инсулин деглюдек.
Не выявлено разницы в фармакокинетике инсулина деглюдек между здоровыми волонтерами и пациентами с нарушением функции почек.
Лираглутид
У пациентов с нарушением функции почек экспозиция лираглутида была ниже, по сравнению с людьми с нормальной почечной функцией. У пациентов с легким (клиренс креатинина CrCl: 50˗80 мл/мин.), умеренным (CrCl: 30˗50 мл/мин), тяжелым (CrCl < 30 мл/мин) нарушением функции почек и с терминальной стадией заболевания почек, что требовала гемодиализа, наблюдалось снижение экспозиции ліраглутиду на 33 %, 14 %, 27 % и 26 %, соответственно.
Также в ходе клинического исследования продолжительностью 26 недель у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (CrCL: 30-59 мл/мин) экспозиция ліраглутиду была на 26 % ниже, чем у привлеченных к другому исследованию пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной почечной функцией или с легким нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
Инсулин деглюдек.
Не выявлено разницы в фармакокинетике инсулина деглюдек между здоровыми волонтерами и пациентами с нарушением функции печени.
Лираглутид
Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в ходе исследования с применением однократных доз препарата. У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести экспозиция лираглутида была меньше на 13-23%, чем у здоровых людей. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) экспозиция была значительно меньше (44%).
Дети
Исследования применения лекарственного средства Ксалтофай у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводились.
Доклинические данные по безопасности
Программа доклинической разработки инсулина деглюдек / лираглутида включала основные исследования комбинированной токсичности продолжительностью до 90 дней на единственном соответствующем требованиям виде животных (крысы линии Вистар) с целью получения данных для поддержки программы клинической разработки лекарственного средства. Локальную переносимость оценивали на кроликах и свиньях.
По результатам исследований токсичности повторных доз, доклинические данные по безопасности показали отсутствие проблем по безопасности для человека.
Реакции тканей в месте введения лекарственного средства, зарегистрированные в ходе двух исследований на кроликах и свиньях соответственно, ограничивались реакциями воспаления легкой степени тяжести.
Исследования по оценке канцерогенности, мутагенности или нарушения фертильности при применении комбинации инсулина деглюдек с лираглутидом не проводились. Приведенные ниже данные получены во время исследований отдельно инсулина деглюдек и отдельно лираглутида.
Инсулин деглюдек
По результатам доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, возможной канцерогенности и репродуктивной токсичности не выявлено угрозы для безопасности человека.
Соотношение митогенной и метаболической активности инсулина деглюдек не отличается от инсулина человека.
Лираглутид
По результатам доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз или генотоксичности не выявлено угрозы для безопасности человека. В ходе исследований канцерогенности продолжительностью 2 года у крыс и мышей наблюдалось образование несмертельных С-клеточных опухолей щитовидной железы. У крыс не было определено дозу, которая не вызывает видимых нежелательных эффектов. Такие опухоли не были обнаружены у обезьян, получавших лечение в течение 20 месяцев. Такие результаты применения лекарственного средства у грызунов вызваны негенотоксическим специфическим механизмом с участием рецепторов ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. Похоже, что релевантность таких последствий для организма человека является низкой, однако ее нельзя исключить полностью. Не было выявлено других опухолей связанных с лечением.
В ходе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного влияния на фертильность, однако при введении высоких доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Применение лираглутида в середине периода беременности приводило к уменьшению массы тела самок и замедлению развития плода с невыясненным влиянием на ребра у крыс и нарушение скелета у кроликов. При применении наибольшей дозы лираглутида у крыс наблюдалось замедление роста новорожденных, которое оставалось и в течение периода после отлучения от материнского кормления. Неизвестно, чем именно вызвано такое замедление роста крысят - уменьшением потребления ими материнского молока в результате непосредственного воздействия ГПП-1 или уменьшением образования молока у матерей вследствие меньшего потребления калорий.
Показания к применению
Лекарственное средство Ксалтофай применяют при недостаточно контролируемом сахарном диабете II типа у взрослых с целью улучшения гликемического контроля как дополнение к диете, физических упражнений и других пероральных лекарственных средств для лечения сахарного диабета.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам, указанным в списке вспомогательных веществ.
Особые ме
