Инструкция Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №100
Состав
действующее вещество: ривароксабан;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER – с другой.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.
Код АТХ B01A F01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентилей для протромбина (тест Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (исходные значения до проведения вмешательства: 12–15 с).
В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из 3 факторов (факторы II, ІХ и Х) и РСС из 4 факторов (факторы II, ѴІІ, ІХ и Х). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов такие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС из 3 факторов проявляли более мощное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).
Також ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертываемости крови не требуется. однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов наантифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов
Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики ВТЭ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках программы RECORD, включавшей контролируемые, рандомизированные, двойные слепые клинические исследования фазы III, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось тотальное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 часов после операции. При этом его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции.
В всех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (выявленного венографически или симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА или летального исхода) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) – заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомной ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, которые получали эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности–масивникровотечі–была сходной у пациентов, получавших ривароксабан
10 мг и эноксапарин 40 мг.
Таблица 1.Результаты клинических исследований фазы III относительно эффективности и безопасности
| RECORD 1 |
ЗАПИСЬ 2 |
ЗАПИСЬ 3 |
|
| Популяция, которая исследовалась |
4541 пациент, которым проводилось тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава |
2509 пациентов,которым проводилось тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава |
2531 пациент, которым проводилось тотальное эндопротезирование коленного сустава |
| Дозатая продолжительность лечения после операции |
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
35±4 дня |
Энокса-парин
40 мг
1 р/д
35±4 дня |
Р |
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
35±4 дня |
Энокса-парин
40 мг
1 р/д
12±2 дня |
р |
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
12±2 дня |
Энокса-парин
40 мг
1 р/д
12±2 дня |
р |
| Все случаи ВТЭ |
18
(1,1%) |
58
(3,7%) |
<0,001 |
17
(2,0%) |
81
(9,3%) |
<0,001 |
79
(9,6%) |
166
(18,9%) |
<0,001 |
| Серьезная ВТЭ |
4
(0,2%) |
33
(2,0%) |
<0,001 |
6
(0,6%) |
49
(5,1%) |
<0,001 |
9
(1,0%) |
24
(2,6%) |
0,01 |
| Симптомная ВТЭ |
6
(0,4%) |
11
(0,7%) |
3
(0,4%) |
15
(1,7%) |
8
(1,0%) |
24
(2,7%) |
|
|
|
| Массивникровотечения |
6
(0,3%) |
2
(0,1%) |
1
(0,1%) |
1
(0,1%) |
7
(0,6%) |
6
(0,5%) |
|
|
|
Анализ обобщенных результатов исследований фазы III подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки, в отношении снижения частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптомных ВТЭ.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.
В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследования Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и EinsteinChoice) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.
В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
Длительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по крайней мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0.
В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.
В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.
В исследовании EinsteinChoice изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, завершивших курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты радиомизации (медиана: 351 день). Действие ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.
Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.
В исследовании EinsteinDVT (см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (показатель «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (показатель «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составляло 0,67 [(95% ДИ (доверительный интервал): 0,47–0,95), номинальное значение р=0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.
Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein DVT
| Популяция исследования |
3449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен |
| Терапевтические дозы и продолжительность |
Ривароксабана)
3, 6 или 12 месяцев
N=1 731 |
Эноксапарин/антагонист витамина КЬ)
3, 6 или 12 месяцев
N=1 718 |
| Симптомная рецидивирующая ВТЭ* |
36
(2,1%) |
51
(3,0%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА |
20
(1,2%) |
18
(1,0%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ |
14
(0,8%) |
28
(1,6%) |
| Симптомные ТЭЛА и ТГВ |
1
(0,1%) |
0 |
| Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить |
4
(0,2%) |
6
(0,3%) |
| Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение |
139
(8,1%) |
138
(8,1%) |
| Массивные кровотечения |
14
(0,8%) |
20
(1,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443 – 1,042), р=0,076 («превосходит»).
В исследовании Einstein PE (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности [р=0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684)]. Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение р=0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, лечившейся ривароксабаном [10,3% (249/2412)], чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, лечившейся ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308–0,789).
Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein РЕ
| Популяция исследования |
4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА |
| Терапевтические дозы и продолжительность |
Ривароксабана)
3, 6 или 12 месяцев
N=2 419 |
Эноксапарин/антагонист витамина КЬ)
3, 6 или 12 месяцев
N=2 413 |
| Симптомная рецидивирующая ВТЭ* |
50
(2,1%) |
44
(1,8%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА |
23
(1,0%) |
20
(0,8%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ |
18
(0,7%) |
17
(0,7%) |
| Симптомные ТЭЛА и ТГВ |
0 |
2
(<0,1%) |
| Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить |
11
(0,5%) |
7
(0,3%) |
| Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение |
249
(10,3%) |
274
(11,4%) |
| Массивные кровотечения |
26
(1,1%) |
52
(2,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684).
Был проведен сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и РЕ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 4).
Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы III Einstein DVT и Einstein РЕ
| Популяция исследования |
8 281 пациент с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА |
| Терапевтические дозы и продолжительность |
Ривароксабана)
3, 6 или 12 месяцев
N=4 150 |
Эноксапарин/антагонист витамина КЬ)
3, 6 или 12 месяцев
N=4 131 |
| Симптомная рецидивирующая ВТЭ* |
86
(2,1%) |
95
(2,3%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА |
43
(1,0%) |
38
(0,9%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ |
32
(0,8%) |
45
(1,1%) |
| Симптомные ТЭЛА и ТГВ |
1
(<0,1%) |
2
(<0,1%) |
| Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить |
15
(0,4%) |
13
(0,3%) |
| Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение |
388
(9,4%) |
412
(10,0%) |
| Массивные кровотечения |
40
(1,0%) |
72
(1,7%) |
а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661–1,186).
Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение р=0,0244].
В исследованииEinstenExtension (см. таблицу5) ривароксабан продемонстрировал преимущество над плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, лечившихся ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у больных, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, чем у пациентов, лечившихся плацебо.
Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein Extension
| Популяция исследования |
1197 пациентов, у которых продолжалось лечение или профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии |
| Терапевтические дозы и продолжительность |
Ривароксабана)
6 или 12 месяцев
N=602 |
Плацебо
6 или 12 месяцев
N=594 |
| Симптомная рецидивирующая ВТЭ* |
8
(1,3%) |
42
(7,1%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА |
2
(0,3%) |
13
(2,2%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ |
5
(0,8%) |
31
(5,2%) |
| Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить |
1
(0,2%) |
1
(0,2%) |
| Массивные кровотечения |
4
(0,7%) |
0
(0,0%) |
| Клинически значимые немассивные кровотечения |
32
(5,4%) |
7
(1,2%) |
а) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.
* р < 0,0001 («превосходит»); соотношение рисков: 0,185 (0,087–0,393).
В исследовании Einsten Choice (см. таблицу 6) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был подобен у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.
Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein Choice
| Популяция исследования |
3396 пациентов с длительной профилактикой повторного возникновения ТГВ |
| Терапевтические дозы |
Ривароксабан
20 мг 1 раз в сутки
N=1107 |
Ривароксабан
10 мг 1 раз в сутки
N=1127 |
АСК 100 мг
1 раз в сутки
N=1131 |
| Медиана продолжительности терапии [интерквартильный диапазон] |
349 [189–362] дней |
353 [190–362] дня |
350 [186–362] дней |
| Симптомная рецидивирующая ВТЭ* |
17 (1,5%)* |
13 (1,2%)** |
50 (4,4%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА |
6 (0,5%) |
6 (0,5%) |
19 (1,7%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ |
9 (0,8%) |
8 (0,7%) |
30 (2,7%) |
| Летальная ТЭЛА/Смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить |
2 (0,2%) |
0 |
2 (0,2%) |
| Симптомная рецидивирующая ВТЭ, инфаркт миокарда, инсульта или системная эмболия вне ЦНС |
19 (1,7%) |
18 (1,6%) |
56 (5,0%) |
| Массивные кровотечения |
6 (0,5%) |
5 (0,4%) |
3 (0,3%) |
| Клинически значимые немассивные кровотечения |
30 (2,7) |
22 (2,0) |
20 (1,8) |
| Симптомная рецидивирующая ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая польза) |
23 (2,1%)+ |
17 (1,5%)++ |
53 (4,7%) |
* р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,34 (0,20–0,59);
**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,26 (0,14–0,47);
+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки;соотношение рисков = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинальное);
++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков =0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номинальное).
Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ - 1,4%, летальных исходов по всем причинам - 0,5%. В исходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках был применен предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированные отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95%ДИ 0,40-1.50), 0,91 (95% ДИ 0,54 – 1,54) и 0,51 (95%ДИ 0,24 – 1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.
В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составляла 0,70 (95 % ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Частота кровотечений, которые привели к госпитализации: 0,43 (95 % ДИ 0,31–0,59) события на 100 пациенто-лет – внутричерепные кровотечения, 1,04 (95 % ДИ 0,65–1,66) – желудочно-кишечные кровотечения, 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,53) – урогенитальные кровотечения и 0,40 (95 % ДИ 0,25–0,65) – другие кровотечения.
Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител
Ривароксабан был сравнен с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсированном исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составлял 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина - 50 мл/мин) и 61 - варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Крупные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.
Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.
Применение детям
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства относительно представления результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей смотри раздел «Дети».
Фармакокинетика.
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается;максимальные концентрации (Сmax)достигаются через 2–4 часа после приема таблетки.
При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после перорального применения дозы 2,5 мг и 10 мг является высокой (80–100 %) независимо от приема пищи. Применение таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг во время еды не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости концентрация – время) и Смахривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой до дозы около 15 мг (один раз в сутки). В случае применения высших доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высших доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление является более выраженным при приеме лекарственного средства натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и следующего дня, когда изменчивость экспозиции является высокой (70 %).
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29 % и 56 % снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.
Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг назначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая, предполагаемый, дозо-пропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования по биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.
Распределение
Связывание с белками плазмы у человека является высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.
Метаболизм и выведение из организма
Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальная (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.
Преимущественно путем активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, которые подлежат гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).
Самым важным соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении выведение ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.
Особые группы больных
Статьи. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Страна применения.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы.
Нет необходимости в коррекции дозы.
Различные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25 %). Нет необходимости в коррекции дозы.
Нет необходимости в коррекции дозы.
Мижнародные особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда–П’ю) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда–П’ю) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.
Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) удлинялся. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.
Ривароксабан противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда–П’ю (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом возрастало в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентам с клиренсом креатинина 15 мл/мин отсутствуют.
Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.
Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациенто
