Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 15 мг блистер №14

Инструкция Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 15 мг блистер №14

Состав

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER - с другой;

таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентилів для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилів на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентилів для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с у пациентов, которые получали по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые применяли по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилів у пациентов, получающих лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получают лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки - от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух разных типов: РСС из 3 факторов (факторы II, ІХ и Х) и РСС из 4 факторов (факторы II, ѴІІ, ІХ и Х). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов такие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертываемости крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрические пациенты

ПЧ (при использовании теста Neoplastin), РСС и анти-фактор Ха тест (калиброванный количественный) показывают тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертываемости крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных анти-фактор Ха тестов в мкг/л (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижнюю границу количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Ха тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговых показателей эффективности или безопасности не установлено.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациента, часть из которых получала ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин - 15 мг один раз в сутки), другая часть - варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя продолжительность лечения составляла 19 месяцев, а самая длительная продолжительность лечения - до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.

Ривароксабан не уступает варфарину по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение согласно протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71 % в год) развились на ривароксабане и 241 (2,16 % в год) - на варфарине (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,66-0,96; Р<0,001 по показателю «не уступает»). Среди всех пациентов первичные явления определялись у 269 пациентов, принимавших ривароксабан (2,12 % в год), и 306 пациентов, принимавших варфарин (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74-1,03; Р<0,001 по показателю «не уступает»; р = 0,117 по показателю «превосходит»). Результаты по вторичным конечным точкам, которые исследовались в иерархическом порядке во время ИТТ анализа, приведены в таблице 1.

Среди пациентов из группы, которая лечилась варфарином, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0 - 3,0) в среднем 55 % времени (медиана 58 %; интерквартильный диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя периода в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля в соответствии со значениями в центре, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% ДИ; 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) была подобной в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1. показатели эффективности по результатам исследования фазы III ROCKET AF

Таблица 2. показатели безопасности по результатам исследования фазы III ROCKET AF

а) Популяция по изучению безопасности (во время лечения).

* Условно значимое явление.

Дополнительно к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое послерегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические явления и серьезные кровотечения. Для изучения клинической практики предупреждения инсульта и системной эмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) в исследование было включено 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS2) составлял 1,9, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) составлял 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по CHADS2 и HAS-BLED составляли соответственно 3,5 и 2,8. Серьезные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случае на 100 пациенто-лет. Летальные кровотечения наблюдались в 0,2 случая на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровотечения - в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) была зафиксирована в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В послерегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составляла 0,70 (95% ДИ 0,44-1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, которые привели к госпитализации, возникали с частотой 0,43 (95% ДИ 0,31-0,59) событий на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 1,04 (95% ДИ 0,65-1,66) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,41 (95% ДИ 0,31-0,53) для урогенитального кровотечения и 0,40 (95% ДИ 0,25-0,65) для других кровотечений.

Пациенты, которые проходят процедуру кардиоверсии

Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациенты (ранее лечившиеся пероральными антикоагулянтами или не получавшие в прошлом такой терапии) с неклапанною фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2: 1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ) (1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (не менее трех недель предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978), и у 5 (1,0%) пациентов из группы, которая лечилась антагонистом витамина К (n = 492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение). Явления первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n=988) и антагонистом витамина К (n=499) (относительный риск 0,76; 95 % ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) с установкой стента

Было проведено рандомизированное открытое мультицентровое исследование (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий, которые перенесли ПКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизировано распределены на группы по режимам терапии в соотношении 1:1:1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.

Группа 1 применяла ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 применяла ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с ПАТТ [двойная антитромбоцитарная терапия, например клопидогрель в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) 1 раз в сутки в комбинации с низкой дозой АСК. Группа 3 применяла индивидуально подобранную дозу АВК в комбинации с ПАТТ в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением индивидуально подобранной дозы АВК в комбинации с низкой дозой АСК.

Первичная конечная точка безопасности - клинически значимое кровотечение наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; p & lt; 0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; p & lt; 0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта) наблюдалась у 41 пациента (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения ривароксабана ассоциировался со значительным снижением риска клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента.

Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана как лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследования EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.

В исследовании EINSTEIN Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летальных случаев по всем причинам.

В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (по показателю «не уступает»); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (по показателю «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р=0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля в соответствии с центром соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 3. показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN DVT

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 («превосходит»).

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р = 0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63 % времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/ антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин / антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина / антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN РЕ

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684).

Был проведен сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и РЕ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы III EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661-1,186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р = 0,0244].

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал преимущество над плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг в сутки, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN Extension

а Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* р < 0,0001 («превосходит»); соотношение рисков: 0,185 (0,087-0,393).

В исследовании EINSTEN CHOICE (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг по первичным и вторичным показателям эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был подобен у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN CHOICE

*0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,34 (0,20-0,59).

**0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,26 (0,14-0,47).

+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное).

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составила 0,7%, рецидивирующего ВТЭ - 1,4%, летальных исходов по всем причинам - 0,5%. В исходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках было применено предварительно запланирован стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксбана по сравнению с традиционной терапией скорректированные отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующей ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 40000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырех стран ривароксабан назначали для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, колебалась от 0,64 (95% ДИ 0,40-0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11-2,51) в Германии. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий 0,31 (95% ДИ 0,23-0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепного