Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер №56

Инструкция Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер №56

Состав

действующее вещество: rivaroxaban;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом «Байер» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренние и внешние пути коагуляционного каскада, в результате чего подавляется формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении людям наблюдается дозозависимое угнетение активности фактора Ха. Ривароксабан проявляет дозозависимое влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрацией в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут другими. Показания по протромбиновому времени следует оценивать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В ходе клинико-фармакологического исследования угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из 3 факторов (факторы II, ІХ и Х) и РСС из 4 факторов (факторы II, ѴІІ, ІХ и Х). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов такие значения снизились на примерно 3,5 секунды. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка & raquo;).

Також ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики проведение мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности препарата Ксарелто® для предотвращения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ОКС (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без элевации сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: Ксарелто® 2,5 мг перорально дважды в день, Ксарелто® 5 мг перорально дважды в день или плацебо дважды в день, которые применялись вместе или только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), или с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты с ГКС в возрасте до 55 лет имели либо сахарный диабет, либо инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составляла 13 месяцев и общая продолжительность терапии составляла почти 3 года. 93,2 % пациентов получали АСК как сопутствующую терапию плюс тиенопиридин и 6,8 % - только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8 % получали клопидогрель, 0,9 % - тиклопидин и 0,3 % - празугрель. Пациенты получали первую дозу препарата Ксарелто® в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно быстрее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.

Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны в отношении дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений в случае применения ривароксабана в более низкой дозе, препарат Ксарелто следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или с АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.

По сравнению с плацебо препарат Ксарелто® значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилось достаточно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших препарат Ксарелто®, чем у пациентов, которым было назначено плацебо (см. таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, требовавшей лечения внутривенными инотропными препаратами и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, в группе Ксарелто и плацебо была статистически незначимой.

Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов 

b по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия

* статистическое преимущество 

** номинальная значимость

Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и которая получает лечение

b по сравнению с плацебо; значение р для логранговго критерия

* статистически значимый показатель

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/заболевания периферических артерий (ЗПА)

В ходе исследования III фазы COMPASS (27395 пациентов) продемонстрирована эффективность и безопасность препарата Ксарелто® для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты были под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум - 3,9 года.

Пациенты были под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум - 3,9 года.

Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо. Все пациенты (78,0% мужчины, 22,0% женщины) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, Ксарелто 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и их соответствующие плацебо.

Пациенты с ИБС имели ИБС с многососудистым поражением и/или перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте до 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с вовлечением по меньшей мере двух сосудистых бассейнов или по меньшей мере с двумя дополнительными факторами риска.

Пациенты с заболеванием периферических артерий имели либо перенесенные хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или перкутанная транслюминарная ангиопластика, либо ампутацию стопы в связи’ связи с заболеванием артериальных сосудов, или перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления нижних конечностей к артериальному давлению верхних конечностей < 0,90, или значимый стеноз периферической артерии, или перенесенную каротидную реваскуляризацию, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50%.

Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии или других не-АСК антиагрегантов, или пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30%, либо III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, либо любым перенесенным в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, либо геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе.

Препарат Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации событий сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3).

Препарат Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации событий сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3).

У пациентов, лечившихся препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 
100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота событий первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 4).

Преимущество препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось для первичного показателя эффективности ВР=0,89 (95 % ДИ 0,7– 1,1) у пациентов ≥75 лет (частота событий 6,3% по сравнению с 7,0%) и ВР = 0,70 (95% ДИ 0,6 – 0,8) у пациентов <75 лет (3,6% по сравнению с 5,0%). Повышение риска событий массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ВР = 2,12 (95% ДИ 1,5 – 3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2% по сравнению с 2,5%) и ВР = 1,53 (95% ДИ 1,2 – 1,9) у пациентов < 75 лет (2,6% по сравнению с 1,7%).

Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки дополнительно к антитромботическому лекарственному средству у пациентов, которые не имели клинической потребности в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а именно совокупности событий кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта или обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота событий со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 0,39 на 100 пациенто-лет в группе применения пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе применения плацебо один раз в сутки.

Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS

a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ

b по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия

* статистически превосходящее снижение частоты событий первичного показателя эффективности

ДИ – доверительный интервал

KM % – оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-м дне по Каплану–Майеру

Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS

a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ

b по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия

ДИ – доверительный интервал

Кумулятивный риск – оценка по Каплану–Майеру на 30 месяце

ISTH – Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), которые были рандомизированы в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг дважды в день (N = 2507) и группу, получавшую плацебо (N = 2515). Общая медиана продолжительности лечения составляла 504 дня.

У пациентов должна была быть симптомная СН в течение по крайней мере 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %, задокументированной в течение года накануне включения в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составляла 34 % (IQR: 28–38 %); 53 % пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Первичный анализ эффективности (т.е. совокупность событий смерти по всем причинам, ИМ или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг и группой плацебо с ОР = 0,94 (95 % ДИ 0,84–1,05), р = 0,270. Показатель смертности по всем причинам не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству событий (частота событий на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63, ОР: 0,98; 95 % ДИ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составляла 2,08 и 2,52 (ОР 0,83; 95 % ДИ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота событий инсульта на 100 пациенто-лет – 1,08 и 1,62 (ОР: 0,66; 95 % ДИ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) соответственно. Основной показатель безопасности (то есть совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности, наблюдался у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг дважды в сутки и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43 – 1,49; р = 0,484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты событий массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с плацебо (частота событий на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ОР 1,68; 95% ДИ: 1,18–2,39; р = 0,003) соответственно).

В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичными эффектам, которые наблюдались во всей популяции исследования (см. раздел ИБС/ЗПА).

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан был сравнен с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составлял 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина - 50 мл/мин) и 61 - варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Крупные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Применение детям

Европейское медицинское агентство отложило обязательства относительно представления результатов исследований по применению препарата Ксарелто® одной или нескольким подгруппам детей для лечения тромбоэмболических осложнений. 

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства относительно представления результатов исследований с применением препарата Ксарелто® всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг является высокой и составляет 80-100 % независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг во время еды не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Препарат Ксарелто, таблетки 2,5 мг и 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении его в дозах до 
15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29 % и Cmax на 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогична с биодоступностью ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, данные по биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, касаются и более низких доз ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (примерно ⅔ принятой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом, посредством активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, которые подлежат гидролизу.

Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в человеческой плазме, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пациентов пожилого возраста.

Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пациентов пожилого возраста.

Особые категории

Стать

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (мнимого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела пациента

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Мижнародные особенности

Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.

Печеночная недостаточность

У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда-П’ю) наблюдали лишь незначительные различия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), почти совпадающие с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.

У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью.

У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлда-П’ю) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали сниженное выведение ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (2,1-кратно) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой ФК/ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.

Препарат Ксарелто® противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина.

У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.

У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом возрастал в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные относительно пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, выведение ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у больных

У пациентов с ОКС, получающих ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90 % прогностический интервал) через 2– 4 часа и через около 12 часов после приема препарата (время, примерно отражающее достижение максимальной и минимальной концентраций в промежутках между приемами доз) составлял 47 (13–123) и 9,2 (4,4–18) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Оценку фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. Что касается ПЧ, линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить самые достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - 3-4 секунды/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД взаимосвязей в исследованиях II фазы и III фазы соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Применение детям

Эффективность и безопасность применения препарата детям не изучали.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась сниженная жизнеспособность потомства при дозировке, что было токсичным для самок.

Показания

Препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем сердечных биомаркеров (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Препарат Ксареллы Ксареллы Ксарек® является профилактикой атеротромбологических явлений.

Препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам препарата. Клинически значимое активное кровотечение. Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. Они могут включать имеющиеся на данный момент или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.

Отдельное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Спутствующая терапия ГКС с использованием антиагрегантных средств у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующая терапия ИБС/ЗПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца (см. раздел «Особенности применения»).

Заболевания печени, ассоциирующиеся с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печени класса В и С по классификации Чайлда-П’ю (см. раздел «Фармакокинетика»). Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Сопутствующее применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Сmax ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения. Несмотря на это, применение препарата Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), что является мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличе