1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг;
вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг - Opadry® розовый 0ЗА14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)); для таблеток по 500 мг - Opadry® розовый 0ЗА14380 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу - 150;
таблетки по 500 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу - 500.
Капецитабин - вещество, являющееся нецитотоксическим производным фторпиримидина карбамата, пероральным предшественником цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.
Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 и 14 были сходными. На день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.
Всасывание
После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.
Распределение
Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), тогда как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.
Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
В исследованиях фазы И не было выявлено влияния препарата Кселода® на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода® и 5'-ДФУР.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике в отношении больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.
Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели Cmax капецитабина, ниже на 25 %, и AUC, ниже на 34 %, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).
Показания
Рак ободочной кишки, колоректальный рак:
рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
метастатический колоректальный рак.
Рак желудка:
препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.
Рак молочной железы:
местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
местный распространенный или метастатический рак молочной железы, как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.
Противопоказания
Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известен полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «особенности применения»).
Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).
Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Бривудин.
Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.
Субстраты цитохрома Р450 2С9.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).
Антикоагулянты кумаринового ряда.
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертываемости и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода®. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода® приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и MHO на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и ЗА4. Больным, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертываемости крови (международный коэффициент нормализации или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Фенитоин.
При одновременном применении препарата Кселода® и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Фолиновая кислота/фолиевая кислота.
Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода®, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день) - только 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.
Антациды.
Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику препарата Кселода®. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.
Аллопуринол.
Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Кселода® и Аллопуринола.
Интерферон альфа.
Максимальная переносимая доза препарата Кселода® составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении препарата Кселода® в режиме монотерапии.
Лучевая терапия.
Максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.
Оксалиплатин.
При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.
Бевацизумаб.
Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.
Взаимодействие лекарственное средство - пища
Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода® в течение 30 мин после употребления пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении препарата Кселода® с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода® с пищей. Прием препарата Кселода® с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.
Особенности по применению
Токсическое действие, зависящее от дозы.
Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций до ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или в случае применения капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Кселода® необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводят в случае необходимости.
Ладонно-подошвенный синдром
Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.
Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может в конце концов привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают препарат Кселода® и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Кселода®.
Кардиотоксичность.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении препарата Кселода® сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Кселода® пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.
Гипо- или гиперкальциемия.
Во время лечения препаратом Кселода® сообщалось о гипо - или гиперкальциемии.
Заболевания центральной или периферической нервной системы.
При назначении препарата Кселода® пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.
Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.
При назначении препарата Кселода® пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.
Антикоагулянты-производные кумарина.
В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертываемости крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Бривудин.
Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «противопоказания» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.
Нарушение функции печени.
В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности применения больным с нарушением функции печени применение препарата Кселода® необходимо тщательно мониторировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
Нарушение функции почек.
Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
Активность ДПД является фактором, который ограничивает катаболизм 5-фторурацила (см. раздел «фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, что проявляется, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью.
Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы.
Полный дефицит ДПД
Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01-0,5% лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны получать лечение препаратом Кселода® (см. раздел «Противопоказания»).
Частичный дефицит ДПД
По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3-9% европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который нужно учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности дальнейшие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.
Тестирование на дефицит ДПД
Прежде чем начать лечение препаратом Кселода®, рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.
Генотипическая характеристика дефицита ДПД
Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.
Четыре вариации DPYD - c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236 G>A/HapB3 - могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности.
Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например комбинации 4 вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.
Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности во время лечения фторпиримидинами.
У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет примерно 1%, c.2846A>T - 1,1%, вариаций c.1236G>A/HapB3 - 2,6-6,3% и c.1679T>G - от 0,07 до 0,1%.
Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. В настоящее время четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.
Фенотипическая характеристика дефицита ДПД
Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови.
Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности фторпиримидина.
Офтальмологические осложнения.
Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.
Тяжелые кожные реакции.
Лечение препаратом Кселода® может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Кселода® пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.
Лактоза
Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Кселода®.
Натрий
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (менее 23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически свободно от натрия.
Таблетки препарата Кселода® не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками препарата Кселода® могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.
Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.
Беременность
Применение препарата Кселода® беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Кселода® может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Кселода®.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли препарат Кселода® в грудное молоко человека. Исследования по влиянию капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном кормлении, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии препарата Кселода® на фертильность. В базовые исследования применения препарата Кселода® были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Кселода® может вызвать головокружение, слабость и тошноту.
Способ применения и дозы
Препарат Кселода® может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.
Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.
Препарат Кселода® в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, глотая таблетки целиком и запивая водой. Таблетки препарата Кселода® не следует измельчать или разламывать.
Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом
Следует придерживаться процедур безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.
Монотерапия
Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Кселода® как адъювантной терапии составляет 2 500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Кселода® распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Кселода® необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.
Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают препарат Кселода® в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Дозу препарата Кселода® рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.
В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.
Таблица 1
Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела
Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)
Площадь поверхности тела, м2
Полная доза
1250 мг/м2
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием
(утром и вечером)
Пониженная доза
(75 %)
950 мг/м2
Пониженная доза
(50 %)
625 мг/м2
Доза на
1 прием, мг
150 мг
500 мг
Доза на 1 прием, мг
Доза на
1 прием, мг
≤1,26
1500
-
3
1150
800
1,27-1,38
1650
1
3
1300
800
1,39-1,52
1800
2
3
1450
950
1,53-1,66
2000
-
4
150
Характеристики
Характеристики
Аллергикам
С осторожностью
Беременным
Нельзя
Взрослым
Можно
Действующее вещество
Капецитабин
Детям
Нельзя
Диабетикам
С осторожностью
Дозировка
500 мг
Код ATC
L АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА; L01 АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА; L01B АНТИМЕТАБОЛИТЫ; L01B C Структурные аналоги пиримидина; L01B C06 Капецитабин
Количество в упаковке
120 шт
Кормящим
Нельзя
Первичная упаковка
блистер
Производитель
Рош
Способ применения
Внутрь, твердые
Страна производства
Мексика
Торговое название
Кселода
Условия отпуска
За рецептом
Форма
Таблетки, покрытые оболочкой
Отзывы
Нет отзывов о данном товаре.
Написать отзыв
Нет отзывов о данном товаре, станьте первым, оставьте свой отзыв.
Вопросы и ответы
Добавьте вопрос, и мы ответим в ближайшее время.
Задать вопрос
Добавьте вопрос, и мы ответим в ближайшее время.
Нет вопросов о данном товаре, станьте первым и задайте свой вопрос.
