Ксигдуо Пролонг таблетки пролонгированные покрытые пленочной оболочкой 10 мг/ 1000 мг блистер №28

Инструкция Ксигдуо Пролонг таблетки пролонгированные покрытые пленочной оболочкой 10 мг/ 1000 мг блистер №28

Состав

действующие вещества: дапаглифлозина пропандиол; метформина гидрохлорид;

5/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозина и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина и метформина гидрохлорида 502,61 мг;

вспомогательные вещества: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102 (для 10/500 мг), кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая РН302, лактоза, кросповидон, краситель Opadry®
II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

5/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от розового до темно-розового цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой "1071" и "5/1000" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/500 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, розового цвета, двояковыпуклая, капсулоподобная, с гравировкой "1072" и "10/500" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от желтого до темно-желтого цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой "1073" и "10/1000" с одной стороны и плоская с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Метформин в комбинации с дапаглифлозином. Код ATX A10B D15.

Фармакологические свойства

КСИГДУО Пролонг сочетает в себе два гипогликемических средства с механизмами действия, дополняющими друг друга, для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ-2), и метформина гидрохлорид, бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрийглюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), который экспрессируется в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является селективным и обратным ингибитором SGLT2. Путем ингибирования SGLT2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивает экскрецию глюкозы с мочой.

Метформина гидрохлорид

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом 2-го типа, ни у здоровых добровольцев, за исключением необычных обстоятельств, и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут в действительности снизиться.

Фармакодинамика.

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Примерно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось в случае применения дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи.

Кардиоэлектрофизиология

Применение дапаглифлозина не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc в случае применения препарата в суточных дозах до 150 мг (доза, которая 15 раз превышала рекомендуемую дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозина в разовых дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышала рекомендуемую дозу).

Фармакокинетика.

Применение КСИГДУО Пролонг считается биоэквивалентным совместному применению соответствующих доз дапаглифлозина ("Форксига") и оригинального метформина гидрохлорида пролонгированного действия, которые применяются вместе в виде отдельных таблеток.

Применение препарата КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозина и метформина замедленного высвобождения. По сравнению с применением препарата натощак, в случае применения препарата во время стандартного приема пищи наблюдаются уменьшение на 35% и задержка на 1-2 часа в достижении максимальных концентраций дапаглифлозина в плазме крови. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина в случае его применения в составе препарата КСИГДУО Пролонг.

Всасывание

Дапаглифлозин

После перорального применения дапаглифлозина максимальные концентрации препарата в плазме крови (Cmax), как правило, достигаются в течение 2 часов после применения препарата натощак. Значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в случае повышения дозы препарата в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax дапаглифлозина на 50 % и удлиняет показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяет показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

Метформина гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина замедленного высвобождения медиана достижения Cmax равна 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (по определению по AUC) из метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается примерно на 50 % при приеме с пищей.

Влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывание препарата с белками не изменяется.

Метформина гидрохлорид

Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не проводились; однако мнимый объем распределения (V/F) метформина после однократного перорального применения метформина с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равна более 90 %. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина опосредуется, главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозина 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы [14С]-дапаглифлозина 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с препаратом.

Метформина гидрохлорид

Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин экскретируется в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением в случае применения препарата в таблетках не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой. После применения [14С]-дапаглифлозина в разовой дозе 50 мг 75% и 21% общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы препарата выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится примерно 15% дозы препарата.

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина составляет примерно 12,9 часа после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг.

Метформина гидрохлорид

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 часа. Период полувыведения составляет примерно 17,6 часа, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения препарата.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации препарата (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза, соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек не приводил соответственно к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени была соответственно на 42 %, 80 % и 90 % ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Метформина гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек (по рШКФ) период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению рШКФ.

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 % и 36 % выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40 % и 67 % выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

Метформина гидрохлорид

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения препарата удлиняется и Cmax увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц младшего возраста.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика препарата КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Пол

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались во время проведения анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин.

Расовая принадлежность

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

Масса тела

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Лекарственные взаимодействия

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с препаратом КСИГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами препарата дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro

Дапаглифлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозина 3-О-глюкуронид не подавляли активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозина 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозина 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Влияние других препаратов на метформин

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых препаратов на метформин.

Влияние одновременно применяемых препаратов на плазменную системную экспозицию метформина

*Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

‡ Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).

§ Соотношение арифметических средних значений.

Влияние метформина на другие препараты

В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые препараты.

Влияние метформина на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

*Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

‡ Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.

§ Соотношение арифметических средних значений, p-значение разницы < 0,05.

¶ Значения AUC (0−24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось.

# Соотношение арифметических средних значений.

# Соотношение арифметических средних значений.

Влияние других препаратов на дапаглифлозин

В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых препаратов на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется.

Влияние одновременно применяемых препаратов на системную экспозицию дапаглифлозина

*Одноразовая доза, если не указано иное.

†Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

Влияние дапаглифлозина на другие препараты

В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозина на другие одновременно применяемые препараты. Дапаглифлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов.

Влияние дапаглифлозина на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

* Одноразовая доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

Показания

КСИГДУО Пролонг показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа, для которых лечение дапаглифлозином и метформином считается целесообразным.

Противопоказания

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

- гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

- любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислый ацидоз, диабетический кетоацидоз);

- диабетической прекомой;

- тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) (смотри раздел «Особенности применения»;

- острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:

- дегидратация,

- тяжелая инфекция,

- шок;

- острым или хроническим заболеванием, которое может вызвать гипоксию тканей, таким как:

- сердечная или дыхательная недостаточность,

- недавно перенесенный инфаркт миокарда,

- недавно перенесенный инфаркт миокарда

- шок;

- нарушением функции печени

- острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремического метаболического ацидоза. Совместное применение этих лекарственных средств с препаратом КСИГДУО Пролонг повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Препараты, снижающие клиренс метформина

Препараты, выводимые почками путем канальцевой секреции (например, катионные препараты, такие как циметидин), способные к взаимодействию с метформином из-за конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек, могут увеличивать кумуляцию метформина и повышать риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Алкоголь

Алкоголь способен потенцировать действие метформина на метаболизм лактата. Нужно предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Применение с другими препаратами

Метформина гидрохлорид

Некоторые лекарственные средства способны вызывать развитие гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают пациенту, который принимает препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля. Когда применение таких препаратов отменяют для пациента, принимающего препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом на предмет развития гипогликемии.

Во время проведения исследований взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не изменилась.

Особенности применения

Молочнокислый ацидоз

В послерегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, абдоминальная боль, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии), и увеличением соотношения лактат:пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли > 5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, нужно немедленно прибегнуть к поддерживающим мероприятиям в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, которых лечат препаратом КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или есть сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/мин при условиях надлежащей гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в случае наличия факторов риска, приведены ниже.

Нарушение функции почек: случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку мтеофрмин в значительной степени выводится почками.

Перед началом терапии препаратом КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рШКФ). КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), поскольку эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с умеренным нарушением функции почек и отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл/мин/1,73 м2). противопоказан пациентам с рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. рШКФ следует определять как минимум ежегодно всем пациентам, получающим КСИГДУО Пролонг. Пациентам, которые имеют повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые люди), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с лекарственными средствами: одновременное применение препарата КСИГДУО Пролонг с определенными препаратами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к таким препаратам относятся лекарственные средства, которые повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочной баланс или усиливают кумуляцию метформина (например, катионные препараты). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или более лет: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще случается нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек.

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ пациентам, получавшим метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушения функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодированных контрастных веществ, или до нее. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно возобновить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры: прекращение потребления пищи и жидкостей на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение препарата КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния:несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период произошли у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности такой, которая сопровождалась гипоперфузией и гипоксемией. Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, вызывали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления применение препарата КСИГДУО Пролонг следует прекратить.

Чрезмерное потребление алкоголя: алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени были случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени следует избегать применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения препаратом КСИГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, были зарегистрированы в период послерегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, которые применяли ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. У пациентов, которые применяли дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не предназначено для применения пациентам с сахарным диабетом 1-го типа.

Пациентов, у которых на фоне применения препарата КСИГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, нужно обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения КСИГДУО Пролонг кетоацидоз может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови ниже 250 мг/дл. В случае подозрения на кетоацидоз следует прекратить применение пр