Ксигдуо Пролонг таблетки пролонгированные покрытые пленочной оболочкой 5 мг/ 1000 мг блистер №28

Инструкция Ксигдуо Пролонг таблетки пролонгированные покрытые пленочной оболочкой 5 мг/ 1000 мг блистер №28

Состав

действующие вещества: дапаглифлозин пропандиол; метформина гидрохлорид;

5/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозин пропандиол 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозин, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозин пропандиол 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозин, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозин пропандиол 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозин, и метформина гидрохлорида 502,61 мг;

другие составляющие: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза 2208, гипромелоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102 (для 10/500 мг), кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза ry ® II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

5/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от розового до темно-розового цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″1071″ и ″5/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/500 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, розового цвета, двувыпуклая, капсуловидная, с гравировкой "1072" и "10/500" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от желтого до темно-желтого цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″1073″ и ″10/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Метформин в сочетании с дапаглифлозином. Код ATX A10B D15.

Фармакологические свойства

Механизм действия

КСИГДУО Пролонг

КСИГДУО Пролонг сочетает в себе два гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, ингибитор натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (иНЗКТГ-2) бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрийглюкозный котранспортер 2-го типа (НЗКТГ-2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором НЗКТГ-2. Путем ингибирования НЗКТГ-2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог глюкозы, тем самым увеличивает экскрецию глюкозы с мочой.

Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам почек. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце и уменьшение симпатической активности.

Гидрохлорид метформина

Метформин является гипогликемическим средством, улучшающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. При лечении метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снизиться.

Фармакодинамика.

Общая информация

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось при применении дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения применения дапаглифлозина повышенный уровень экскреции глюкозы возвращается на базовый уровень в среднем за 3 дня, если доза дапаглифлозина составляла 10 мг.

Кардиоэлектрофизиология

Применение дапаглифлозина не связано с клинически значимым удлинением интервала QTc в случае применения лекарственного средства в суточных дозах до 150 мг (доза, которая в 15 раз превышала максимальную рекомендованную дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозина в разовых дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу).

Фармакокинетика.

Применение КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию дапаглифлозина и метформина замедленного высвобождения. По сравнению с применением лекарственного средства натощак, при его применении во время стандартного приема пищи наблюдается уменьшение максимальной концентрации дапаглифлозина в плазме крови на 35% и задержка на 1-2 часа ее достижения. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина при его применении в составе лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Всасывание

Дапаглифлозин

После перорального применения максимальная концентрация (C max ) дапаглифлозина в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема лекарственного средства натощак. Значения Cmax и AUC дапаглифлозина пропорционально увеличиваются дозе при применении лекарственного средства в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78%. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax дапаглифлозина на 50% и продлевает показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяет показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин можно применять вне зависимости от еды.

Гидрохлорид метформина

После однократного приема перорального метформина замедленного высвобождения медиана достижение C max равно 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (по показателю AUC) при приеме метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается примерно на 50% при приеме с пищей. Воздействия пищи на C max и T max метформина не наблюдалось.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушением функции почек или печени связывание лекарственного средства с белками не меняется.

Гидрохлорид метформина

Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не производились; однако кажущийся объем распределения (V/F) метформина после однократного перорального применения лекарственного средства с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой составляет более 90%. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина опосредуется, главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы [ 14 С]-дапаглифлозин 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с лекарственным средством.

Гидрохлорид метформина

Исследования с введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин экскретируется в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением при применении лекарственного средства в таблетках не проводились.

Вывод

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой. После применения [ 14 С]-дапаглифлозина в разовой дозе 50 мг 75% и 21% общей радиоактивности выводится в соответствии с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы лекарственного средства выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится примерно 15% лекарственной дозы.

Средний конечный период полувыведения дапаглифлозина из плазмы крови (t 1/2 ) составляет примерно 12,9 ч после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг.

Гидрохлорид метформина

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90% всасываемого лекарственного средства выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 часов. Период полувыведения из крови составляет примерно 17,6 ч, что указывает на возможное участие эритроцитов в качестве депо распределения лекарственного средства.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации лекарственного средства (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ)). геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушениями функции почек не приводила к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени была соответственно на 42%, 80% и 90% ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом. -го типа с нормальной функцией почек Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Применение особым группам пациентов»).

Гидрохлорид метформина

У пациентов с пониженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется и снижается почечный клиренс (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлда – Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12% и 36% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти отличия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда – Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40% и 67% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

Гидрохлорид метформина

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Гидрохлорид метформина

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения лекарственного средства удлиняется и C max увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом прежде всего объясняется изменением функции почек.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Пол

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Гидрохлорид метформина

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина сравним у мужчин и женщин.

Расовая принадлежность

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность пациента (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Гидрохлорид метформина

Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект сравним у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

Масса тела

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Лекарственные взаимодействия

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с лекарственным средством Ксигдуо Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами лекарственного средства дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro

Дапаглифлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин 3-О-глюкуронид не подавляли активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозин 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозин 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Воздействие других лекарственных средств на метформин

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых лекарственных средств на метформине.

Таблица 1. Воздействие одновременно применяемых лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина

*Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).

Соотношение средних арифметических значений.

Воздействие метформина на другие лекарственные средства

В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые лекарственные средства.

Таблица 2. Воздействие метформина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств

*Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.

Соотношение средних арифметических значений, p-значение разницы < 0,05.

¶ Значения AUC (0-24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось.

# Соотношение арифметических средних значений.

Воздействие других лекарственных средств на дапаглифлозин

В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых лекарственных средств на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется.

Таблица 3. Воздействие одновременно применяемых лекарственных средств на системную экспозицию дапаглифлозина

*Одноразовая доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, применявшихся в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала (доз) для лекарственных средств, применявшихся в виде многократных доз.

Воздействие дапаглифлозина на другие лекарственные средства

В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозина на другие одновременно применяемые лекарственные средства. Дапаглифлозин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств.

Таблица 4. Воздействие дапаглифлозина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств

* Одноразовая доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, применявшихся в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала (доз) для лекарственных средств, применявшихся в виде многократных доз.

Показания

КСИГДУО Пролонг показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа.

Дапаглифлозин показан для снижения риска госпитализации из-за сердечной недостаточности у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или множественными сердечно-сосудистыми (СС) факторами риска.

Ограничения в применении

Применение КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или с диабетическим кетоацидозом.

Противопоказания

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислый ацидоз, диабетический кетоацидоз);

диабетической прекомой;

тяжелой почечной недостаточностью (рБКФ менее 30 мл/мин/1,73 м 2 ), терминальной стадией болезни почек или пациентам на диализе (см. раздел «Особенности применения»);

острыми состояниями, которые могут оказывать влияние на функцию почек, такими как:

дегидратация,

тяжелая инфекция,

шок;

острым или хроническим заболеванием, которое может вызвать гипоксию тканей, таким как:

сердечная или дыхательная недостаточность,

недавно перенесенный инфаркт миокарда,

шок;

нарушением функции печени;

острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы НЗКТГ-2, поскольку ингибиторы НЗКТГ-2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует применять альтернативные методы исследования.

Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования при оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ-2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует применять альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремического метаболического ацидоза. Одновременное применение этих лекарственных средств с КСИГДУО Пролонг может повысить риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общую канальцевую транспортную систему почек, участвующую в выведении метформина почками (например, органические катионные транспортеры-2 [ОКТ2]/ингибиторы экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегра и циметидин) может увеличивать системную экспозицию метформина и повышать риск развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Необходимо учитывать преимущества и риски одновременного применения.

Алкоголь

Алкоголь способен потенцировать действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного употребления алкоголя во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Инсулин или стимуляторы секреции инсулина

Риск развития гипогликемии может повышаться при одновременном применении Ксигдуо Пролонг с инсулином или средствами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной) (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении могут потребоваться более низкие дозы инсулина или средств, стимулирующих секрецию инсулина, чтобы снизить риск развития гипогликемии.

Лекарственные средства, влияющие на гликемический контроль

Гидрохлорид метформина

Некоторые лекарственные средства повышают риск гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие лекарственные средства назначают пациенту, получающему КСИГДУО Пролонг, необходимо установить за ним тщательное наблюдение с целью диагностики потери контроля уровня глюкозы в крови. Когда применение таких лекарственных средств отменяют для пациента, получающего КСИГДУО Пролонг, необходимо установить за ним тщательное наблюдение развития гипогликемии.

Литий

Одновременное применение ингибитора НЗКТГ-2 с препаратами лития может повлечь за собой уменьшение концентрации лития в сыворотке крови. В начале лечения с помощью Ксигдуо Пролонга нужно чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови; может потребоваться изменение дозы.

Особенности по применению

Молочнокислый ацидоз

В послерегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличением соотношения лактата: пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли >5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, следует немедленно прибегнуть к поддерживающим мерам в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, лечащих лекарственное средство КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или имеется сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с 70 мл гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы при появлении этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска приведены ниже.

Нарушение функции почек. Случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации на основе состояния функции почек пациента включают (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»):

Перед началом терапии КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рШКФ).

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рЖКФ менее 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. раздел «Противопоказания»).

рШКФ следует определять по меньшей мере каждый год всем пациентам, получающим КСИГДУО Пролонг. Пациентам, имеющим повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с лекарственными средствами. Одновременное применение КСИГДУО Пролонг с определенными лекарственными средствами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к ним относятся лекарственные средства, нарушающие функцию почек, приводящие к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочное состояние или усиливают кумуляцию метформина (в том числе катионные лекарственные средства) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Поэтому может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или больше лет. Риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще происходит нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек (см. способ применения и дозы).

Рентгенологические исследования с использованием контрастных веществ. Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ пациентам, получавшим метформин, приводило к острому ухудшению почечной функции и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушение функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающего введение йодированных контрастных веществ, или введение йодированных контрастных веществ. Через 48 ч после процедуры следует повторно оценить рЖКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение Ксигдуо Пролонг можно возобновить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры. Прекращение потребления пищи и жидкостей во время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушение функции почек. Применение КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния. Несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период произошло у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности, сопровождавшейся гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, приводили к появлению молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления, применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует прекратить.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь потенцирует влияние метформина на лактатный метаболизм, что может увеличивать риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует обезопасить пациентов от з