Инструкция Кветирон XR таблетки 300 мг №60
Состав
действующее вещество: кветиапин;
1 таблетка содержит 57,56 мг или 172,68 мг, или 345,36 мг кветиапина фумарата, что эквивалентно 50 мг или 150 мг, или 300 мг кветиапина;
вспомогательные вещества: метакрилатный сополимер (тип А), лактоза безводная (SD 250), мальтоза кристаллическая (Advantose 100), тальк, магния стеарат растительный;
состав оболочки: метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат (Citrofol).
Лекарственная форма
Таблетки пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства:
50 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «50» с одной стороны;
150 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «150» с одной стороны;
300 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «300» с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, действующие на нервную систему. Психолептики. Антипсихотические средства. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Кветиапин.
Код АТХ N05A H04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5НТ2) и дофаминовым D1 - и D2-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2, чем к рецепторам D2, считается такой, что способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к возникновению экстрапирамидных расстройств (ЭПР) кветиапина по сравнению с таковыми в случае применения типичных антипсихотических лекарственных средств.
Кветиапин и норкветиапин не имеют высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам, зато они имеют высокое сродство к гистаминергическим рецепторам и α1-адренорецепторам и умеренное сродство к α2-адренорецепторам. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства к холинергическим мускариновым рецепторам, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.
Ингибирование норкветиапином (NET), а также его частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности лекарственного средства Кветирон® XR Асино как антидепрессанта.
Фармакодинамические эффекты
Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание.
Кветиапин блокирует действие агонистов дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, что является нейрохимическим доказательством блокады рецепторов D2.
В процессе доклинических исследований по изучению ЭПР было обнаружено, что Кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от типичных антипсихотических лекарственных средств.
Кветиапин после длительного применения не приводил к чрезмерной чувствительности допаминовых D2-рецепторов.
Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.
Кветиапин демонстрирует селективность в отношении лимбической системы путем вызывания деполяризационной блокады мезолимбических, но не нигростриарных дофаминсодержащих нейронов после длительного применения. Кветиапин проявляет минимальную дистоническую ответственность у обезьян, чувствительных к галоперидолу, или обезьян, наивных к лекарственным средствам, после однократного и длительного применения (см. раздел «Побочные реакции»).
Клиническая эффективность
Шизофрения
Эффективность кветиапина пролонгированного действия в лечении шизофрении была продемонстрирована в одном 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV по шизофрении, и в одном активно-контролируемом исследовании по переходу с кветиапина с немедленным высвобождением на кветиапин пролонгированного действия у клинически стабильных амбулаторных пациентов с шизофренией.
Основной переменной результата в плацебо-контролируемом исследовании было изменение от исходного уровня до окончательной оценки в общей оценке по шкале PANSS. Результаты приема кветиапина пролонгированного действия 400 мг/сут, 600 мг/сут и 800 мг/сут были связаны со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. Эффект от доз 600 мг и 800 мг был больше, чем от дозы 400 мг.
В 6-недельном активно-контролируемом исследовании по переходу основной переменной результата была доля пациентов, которые продемонстрировали недостаточную эффективность, то есть которые прекратили исследуемое лечение из-за недостаточной эффективности или чей общий балл по шкале PANSS увеличивался на 20% или более от рандомизации до любого визита. У пациентов, стабилизированных при применении кветиапина с немедленным высвобождением от 400 мг до 800 мг, эффективность сохранялась при переводе пациентов на эквивалентную суточную дозу кветиапина пролонгированного действия, которую вводили один раз в сутки.
В длительном исследовании с участием стабильных пациентов с шизофренией, получавших кветиапин пролонгированного действия в течение 16 недель, кветиапин пролонгированного действия был более эффективным, чем плацебо, в предотвращении рецидива. Предполагаемые риски рецидива после 6 месяцев лечения составляли 14,3% в группе лечения кветиапином пролонгированного действия по сравнению с 68,2% в группе плацебо. Средняя доза составляла 669 мг. Не было выявлено дополнительных данных по безопасности, связанных с лечением кветиапином пролонгированного действия в течение периода до 9 месяцев (медиана - 7 месяцев). В частности, сообщения о побочных реакциях, связанных с ЭПР и увеличением массы тела, не увеличивались при длительном лечении кветиапином пролонгированного действия.
Биполярное расстройство
При лечении умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов кветиапин продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель в двух исследованиях монотерапии. Эффективность кветиапина пролонгированного действия была дополнительно продемонстрирована со значимостью по сравнению с плацебо в дополнительном 3-недельном исследовании. Кветиапин пролонгированного действия вводили в диапазоне от 400 до 800 мг/сут, а средняя доза составляла примерно 600 мг/сут. Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах средней и тяжелой степени на 3-й и 6-й неделе ограничены, однако комбинированная терапия хорошо переносилась. Данные показали аддитивный эффект на 3-й неделе. Второе исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе.
В клиническом исследовании у пациентов с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа прием кветиапина пролонгированного действия в дозе 300 мг/сут продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в снижении общего балла MADRS.
В четырех дополнительных клинических исследованиях применения кветиапина у пациентов с умеренными и тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа продолжительностью 8 недель было продемонстрировано значительное улучшение у пациентов, принимавших кветиапин с немедленным высвобождением в дозах 300 мг и 600 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по соответствующим показателям результатов: средним улучшением по MADRS и ответом, определенным как по крайней мере улучшение общей оценки MADRS на 50 % от исходного уровня. Не наблюдалось разницы по величине эффекта между пациентами, которые получали 300 мг кветиапина с немедленным высвобождением, и теми, кто получал дозу 600 мг.
В фазе продолжения в двух из этих исследований было продемонстрировано, что длительное лечение пациентов, которые ответили на прием кветиапина с немедленным высвобождением 300 или 600 мг, было эффективным по сравнению с лечением плацебо в отношении симптомов депрессии, но не в отношении маниакальных симптомов.
В двух исследованиях профилактики рецидивов, которые оценивали кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения, у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения комбинация с кветиапином превосходила монотерапию стабилизаторами настроения в увеличении времени до рецидива любого явления настроения (маниакального, смешанного или депрессивного). Кветиапин назначали дважды в сутки общей дозой от 400 до 800 мг/сут в качестве комбинированной терапии к литию или вальпроату.
В 6-недельном рандомизированном исследовании лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапина пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией разница в среднем улучшении по YMRS между группой дополнительного лечения препаратами лития и группой дополнительного плацебо составила 2,8 балла, а разница в % респондентов (определяется как улучшение на 50 % по сравнению с исходным уровнем в YMRS) составила 11 % (79 % в группе дополнительного лечения препаратами лития по сравнению с 68 % в группе дополнительного плацебо).
В одном длительном исследовании (до 2 лет лечения), в котором оценивалась профилактика рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения, кветиапин превосходил плацебо в увеличении времени до рецидива любого случая настроения (маниакального, смешанного или депрессивного) у пациентов с биполярным расстройством I типа. Количество пациентов с нарушениями настроения составило 91 (22,5%) в группе кветиапина, 208 (51,5%) в группе плацебо и 95 (26,1%) в группе лечения препаратами лития соответственно. У пациентов, которые ответили на кветиапин, при сравнении продолжения лечения кветиапином с переходом на препараты лития результаты показали, что переход на лечение литием, по-видимому, не связан с увеличением времени до рецидива случая настроения.
Тяжелые депрессивные эпизоды у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР)
В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях участвовали пациенты, которые продемонстрировали неадекватный ответ по крайней мере на один антидепрессант. Кветиапин пролонгированного действия 150 мг/сут и 300 мг/сут, который назначался как дополнительное лечение к текущей терапии антидепрессантами (амитриптилин, бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин или венлафаксин), продемонстрировал преимущество над монотерапией антидепрессантами в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла MADRS (среднее изменение LS по сравнению с плацебо составило 2-3,3 балла).
Долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве дополнительной терапии у пациентов с ТДР не оценивались, однако оценивались долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве монотерапии у взрослых пациентов (см. ниже).
Следующие исследования были проведены с применением кветиапина пролонгированного действия в качестве монотерапии, однако кветиапин пролонгированного действия показан для применения только как дополнительная терапия.
В трех из четырех краткосрочных (до 8 недель) исследований монотерапии у пациентов с ТДР кветиапин пролонгированного действия 50 мг/сут, 150 мг/сут и 300 мг/сут продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери - Осберга (MADRS) (среднее изменение LS по сравнению с плацебо составляло 2-4 балла).
В исследовании профилактики рецидивов с помощью монотерапии у пациентов с депрессивными эпизодами, стабилизированных на открытом лечении кветиапином пролонгированного действия в течение по крайней мере 12 недель, были рандомизированы или на применение кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки, или на плацебо в течение 52 недель. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия во время рандомизированной фазы составляла 177 мг/сут. Частота рецидивов составляла 14,2% у пациентов, получавших кветиапин пролонгированного действия, и 34,4% у пациентов, получавших плацебо.
В краткосрочном (9 недель) исследовании пациентов пожилого возраста без деменции (в возрасте от 66 до 89 лет) с большим депрессивным расстройством кветиапин пролонгированного действия, который индивидуально дозывали в диапазоне от 50 до 300 мг / сут, продемонстрировал высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла MADRS (среднее изменение LS по сравнению с плацебо -7,54). В этом исследовании пациенты, рандомизированные для приема кветиапина пролонгированного действия, получали дозу 50 мг/сут в 1-3-й дни, дозу можно было увеличить до 100 мг/сут на 4-й день, до 150 мг/сут на 8-й день и до 300 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия составляла 160 мг/сут. За исключением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (см. раздел «Побочные реакции» и «Клиническая безопасность» ниже), переносимость кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с той, что наблюдалась у взрослых пациентов (в возрасте 18-65 лет). Доля рандомизированных пациентов в возрасте от 75 лет составляла 19%.
Клиническая безопасность
В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при шизофрении и биполярной мании агрегированная частота экстрапирамидных симптомов была подобной плацебо (шизофрения: 7,8% для кветиапина и 8,0% для плацебо; биполярная мания: 11,2% для кветиапина и 11,4% для плацебо). Более высокая частота экстрапирамидных симптомов наблюдалась у пациентов, которые применяли Кветиапин, по сравнению с теми, кто получал плацебо в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при ТДР и биполярной депрессии. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях биполярной депрессии агрегированная частота экстрапирамидных симптомов составляла 8,9% для кветиапина по сравнению с 3,8% для плацебо. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии при большом депрессивном расстройстве совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 5,4% для кветиапина пролонгированного действия и 3,2% для плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с участием пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством агрегированная частота возникновения экстрапирамидных симптомов составляла 9,0% для кветиапина пролонгированного действия и 2,3% для плацебо. Как при биполярной депрессии, так и при ТДР частота индивидуальных побочных реакций (например, акатизия, экстрапирамидное расстройство, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторная гиперактивность и мышечная ригидность) не превышала 4% ни в одной группе лечения.
В краткосрочных (от 3 до 8 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (от 50 до 800 мг/сут) среднее увеличение массы тела у пациентов, которые применяли кветиапин, колебалось от 0,8 кг для суточной дозы 50 мг до 1,4 кг для суточной дозы 600 мг (с более низким увеличением для суточной дозы 800 мг) по сравнению с 0,2 кг у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов, которые применяли кветиапин, которые набрали ≥ 7% массы тела, колебался от 5,3% для суточной дозы 50 мг до 15,5% для суточной дозы 400 мг (с более низким увеличением для суточных доз 600 мг и 800 мг) по сравнению с 3,7% для пациентов, получавших плацебо.
6-недельное рандомизированное исследование применения препаратов лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапином пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией показало, что комбинация кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития приводит к большему количеству побочных реакций (63% против 48% в кветиапина пролонгированного действия в комбинации с плацебо). Результаты по безопасности показали высокую частоту экстрапирамидных симптомов, о которых сообщалось у 16,8% пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и в 6,6% в группе дополнительного плацебо, большинство из которых состояла из тремора, о чем сообщалось у 15,6% пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и в 4,9% в группе дополнительного лечения плацебо. Частота возникновения сонливости была выше в группе дополнительного применения кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития (12,7%) по сравнению с группой применения кветиапина пролонгированного действия с добавлением плацебо (5,5%). Кроме того, у более высокого процента пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития (8,0%) наблюдалось увеличение массы тела (≥ 7%) в конце лечения по сравнению с пациентами в группе дополнительного лечения плацебо (4,7%).
Длительные исследования профилактики рецидивов имели открытый период (от 4 до 36 недель), в течение которого пациентов лечили кветиапином, после чего наступил рандомизированный период отмены, в течение которого пациенты были рандомизированы для приема кветиапина или плацебо. У пациентов, которые были рандомизированы для приема кветиапина, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,56 кг, а к 48-й неделе рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 3,22 кг по сравнению с открытым исходным уровнем. У пациентов, которые были рандомизированы для получения плацебо, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,39 кг, а до 48-й недели рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 0,89 кг по сравнению с открытым исходным уровнем.
В плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота цереброваскулярных побочных реакций на 100 пациенто-лет не была выше у пациентов, которые применяли Кветиапин, чем у пациентов, получавших плацебо.
Во всех краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с базовым уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л частота хотя бы одного случая сдвига до количества нейтрофилов < 1,5 х 109/л составляла 1,9% у пациентов, которые применяли кветиапин, по сравнению с 1,5% у пациентов, получавших плацебо. Частота сдвигов до > 0,5 - < 1,0 х 109/л была такая же (0,2%) у пациентов, которые применяли кветиапин, как и у пациентов, получавших плацебо. Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемые, открытые, активные сравнительные) у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л частота по крайней мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 х 109/л составляла 2,9%, а до < 0,5 х 109/л составляла 0,21% у пациентов, получавших кветиапин.
Лечение кветиапином было связано с дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота нарушений уровня тиреотропного гормона (ТТГ) составляла 3,2% для кветиапина против 2,7% для плацебо. Случаи взаимных, потенциально клинически значимых колебаний как ТС или Т4, так и ТТГ в этих исследованиях были редкими, а изменения уровня гормонов щитовидной железы, которые наблюдались, не были связаны с клинически симптоматическим гипотиреозом. Снижение общего и свободного Т4 было максимальным в течение первых шести недель лечения кветиапином без дальнейшего снижения в течение длительного лечения. Примерно в 2/3 всех случаев прекращение лечения кветиапином было связано с изменением влияния на уровень общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лечения.
Катаракта / помутнение хрусталика
В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200-800 мг/сут) по сравнению с рисперидоном (2-8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством процент пациентов с повышенной степенью помутнения хрусталика не был выше в применении кветиапина (4 %) по сравнению с рисперидоном (10 %) у пациентов с по крайней мере 21 месяцем экспозиции.
Педиатрическая популяция
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность кветиапина изучали в 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании для лечения мании (n = 284, пациенты из США в возрасте 10-17 лет). Примерно 45 % пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ. Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-контролируемое исследование для лечения шизофрении (n = 222 пациентов в возрасте 13-17 лет). В обоих исследованиях пациенты с известным отсутствием ответа на Кветиапин были исключены. Лечение кветиапином начинали в дозе 50 мг/сут, а на 2-й день ее увеличивали до 100 мг/сут. Впоследствии дозу титровали до целевой дозы (мания: 400-600 мг/сут; шизофрения: 400-800 мг/сут) с шагом 100 мг/сут, которую вводили дважды или трижды в сутки.
В исследовании мании разница в среднем изменении LS от исходного уровня в общем балле по шкале YMRS (активная минус плацебо) составляла -5,21 для кветиапина 400 мг/сут и -6,56 для кветиапина 600 мг/сут. Частота ответов (улучшение YMRS ≥ 50%) составляла 64% для кветиапина 400 мг/сут, 58% для 600 мг/сут и 37% в группе плацебо.
В исследовании шизофрении разница в среднем изменении LS от исходного уровня в общем балле по шкале PANSS (активная минус плацебо) составляла -8,16 для кветиапина 400 мг/сут и -9,29 для кветиапина 800 мг/сут. Ни низкие дозы (400 мг/сут), ни высокие дозы (800 мг/сут) кветиапина не превосходили группу плацебо по проценту пациентов, достигших ответа, что определяется как снижение ≥ 30 % от исходного уровня в общей оценке по шкале PANSS. Как при мании, так и при шизофрении более высокие дозы приводили к численно более низкой частоте ответа.
В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином пролонгированного действия у детей и пациентов подросткового возраста (10-17 лет) с биполярной депрессией эффективность не была продемонстрирована.
Отсутствуют данные по сохранению эффекта или профилактики рецидивов в этой возрастной группе.
Клиническая безопасность
В краткосрочных педиатрических исследованиях с кветиапином, описанных выше, частота ЭПР в активной группе по сравнению с плацебо составляла 12,9% против 5,3% в исследовании шизофрении, 3,6% против 1,1% в исследовании биполярной мании и 1,1% против 0% в исследовании биполярной депрессии. Темп увеличения массы тела ≥ 7% от исходного уровня массы тела в активной группе по сравнению с плацебо составил 17% против 2,5% в исследованиях шизофрении и биполярной мании и 13,7% против 6,8% в исследовании биполярной депрессии. Частота случаев, связанных с суицидом, в активной группе по сравнению с плацебо составила 1,4% против 1,3% в исследовании шизофрении, 1,0% против 0% в исследовании биполярной мании и 1,1% против 0% в исследовании биполярной депрессии. Во время расширенной фазы наблюдения после лечения в исследовании биполярной депрессии у двух пациентов было выявлено два дополнительных случая, связанные с самоубийством. Один из этих пациентов принимал Кветиапин на момент случая.
Долгосрочная безопасность
26-недельное открытое исследование (n = 380 пациентов) с индивидуальной дозировкой кветиапина в дозе 400-800 мг/сут позволило получить дополнительные данные по безопасности. Сообщалось о повышении артериального давления у детей и подростков, а также о повышении аппетита, экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина в сыворотке крови с большей частотой у детей и подростков, чем у взрослых пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). По увеличению массы тела, то при поправке на нормальный рост в долгосрочной перспективе увеличение по крайней мере на 0,5 стандартного отклонения от исходного уровня индекса массы тела (ИМТ) использовалось как мера клинически значимого изменения; 18,3% пациентов, которые лечились кветиапином в течение не менее 26 недель, соответствовали этому критерию.
Фармакокинетика
Абсорбция
Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального применения. Самая высокая концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приема кветиапина. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35% от таковых для кветиапина.
Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональна дозам до 800 мг включительно при применении один раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз кветиапина, который принимали один раз в сутки, с кветиапином немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), который принимали дважды в сутки, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) одинакова, но максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже в состоянии равновесия. При сравнении кветиапина пролонгированного действия и немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18% для кветиапина пролонгированного действия.
В процессе исследования, где изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC кветиапина примерно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что эффект лекарственного средства, содержащего кветиапин, может быть выше под влиянием пищи с высоким содержанием жиров. Легкая пища не оказывает значительного влияния на Cmax и AUC Кветиапина. Кветиапин рекомендуется принимать один раз в сутки натощак.
Распределение
Примерно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм
Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или фекалиями.
В процессе исследований в условиях in vitro было установлено, что CYP3A4 является основным ферментом семейства цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина. Образование и выведение норкветиапина происходит преимущественно с участием изофермента CYP3A4. Примерно 73% радиоактивно меченого вещества выводится с мочой и 21% с калом.
Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4 системы цитохрома Р450.
Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, которая в 5-50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг в сутки.
На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что одновременное введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленного цитохромом P450. Исследования на животных показали, что Кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия лекарственных средств у пациентов с психозом не было выявлено повышение активности цитохрома Р450 после применения кветиапина.
Выведение
Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет примерно 7 и 12 часов соответственно. Примерно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% - с калом. С мочой выводится менее 5% общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека.
Особые популяции
Пол
Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.
Лица пожилого возраста
Средний клиренс Кветиапина у лиц пожилого возраста примерно на 30-50% ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18-65 лет.
Нарушение функции почек
Средний плазменный клиренс кветиапина был сниженным примерно на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,7Зм2), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.
Нарушение функции печени
Средний плазменный клиренс кветиапина снижается примерно на 25 % у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети
Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в сутки. При получении терапевтической дозы уровень начальной соединения кветиапина у детей и подростков (10-17 лет) был в целом подобным взрослым, хотя Cmax у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкветіапіну были выше, примерно 62 % и 49 % у детей (10-12 лет) и 28 % и 14 % у подростков (13-17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.
Нет информации о применении лекарственного средства Кветирон® XR Асино детям и подросткам.
Показания
Лекарственное средство Кветирон® XR Асино показан для лечения:
Шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию лекарственным средством Кветирон® XR Асино.
Биполярного расстройства, в частности:
для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых применение лекарственного средства Кветирон® XR Асино является эффективным.
Как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности лекарственного средства Кветирон® XR Асино.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства Кветирон® XR Асино.
Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Несмотря на то, что Кветиапин прежде всего действует на центральную нервную систему, лекарственное средство следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и с алкоголем.
Кветиапин следует с осторожностью применять в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗССН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, которые применяют другие лекарственные средства с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).
Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 является ферментом, главным образом отвечающим за цитохром Р450-опосредованный метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (доза 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором СУРЗА4, вызывало повышение AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYРЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок при лечении кветиапином.
Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), зафиксировано, что одновременное применение карбамазепина приводит к существенному повышению клиренса кветиапина. Со своей стороны, это снижает системную экспозицию кветиапина (что измерялось по AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. Вследствие этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.
Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора печеночного фермента) вызывало значительное повышение клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию кветиапином пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только тогда, когда по мнению врача польза от применения кветиапина преобладает риск, связанный с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любая замена индуктора должна происходить постепенно. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором, например натрия вальпроатом (см. раздел «особенности применения»).
Фармакокинетика кветиапина существенно не меняется при одновременном применении с такими антидепрессантами, как имипрамин (известный ингибитор CYP2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYРЗА4 и CYP2D6).
Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение Кветиапина и тиоридазина вызывало повышение клиренса кветиапина примерно на 70%.
При одновременном применении циметидина и Кветиапина фармакокинетика кветиапина не менялась.
Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином.
Известно, что в 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации литий и кветиапин и комбинации плацебо и кветиапин у взрослых пациентов, страдающих острой манией, в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо наблюдали повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличение массы тела (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики натрия вальпроата и кветиапина при одновременном их применении. Ретроспективное исследование с участием детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба лекарственных средства, выявило более высокую частоту возникновения лейкопении и нейтропении в группе с комбинированным лечением, чем в группах монотерапии.
Официальные исследования взаимодействия с самыми распространенными сердечно-сосудистыми лекарственными средствами не проводили.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.
У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов.
Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.
Особенности по применению
Поскольку кветиапин показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с ТДР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности лекарственного средства Кветирон® XR Асино учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.
Долговременную эффекти
