Ламотрин 25 таблетки 25 мг блистер №60

Инструкция Ламотрин 25 таблетки 25 мг блистер №60

Состав

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), лактоза моногидрат, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

основные физико-химические свойства: таблетки, белого или почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы (Ламотрин 25), с риской с одной стороны (Ламотрин 50 и Ламотрин 100).

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Как показывают результаты фармакологических исследований, ламотриджин является диезависимым и потенциалозависимым блокатором потенциалозависимых натриевых каналов. Он подавляет стойкую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, который играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, что этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

Зато остаются неустановленными механизмы, которые обеспечивают терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, хотя взаимодействие с потенциалозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты

Исследование влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие разницы у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как и 1000 мг фенитоина, и 10 мг диазепама существенно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект.

В другом исследовании разовые пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличили частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Влияние ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. При сравнении с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством типа I оценивали в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 - многоцентровое, вдвойне слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литиеконтролируемое, рандомизированное исследование фиксированной дозы для долгосрочной профилактики рецидивных и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании - проводили с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным большим депрессивным эпизодом. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 мМоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой было «время до вмешательства из-за эпизода настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электроконвульсивная терапия (ЭКТ). Исследование SCAB2006 проводили по аналогичному с SCAB2003 дизайном, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным маниакальным эпизодом. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов плацебо-группы. Статистической разницы во времени до первого маниакального/ гипоманиакального или смешанного эпизода не выявлено.

Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения не изучена должным образом.

Дети

Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом вдвойне слепом плацебоконтролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали 177 пациентов с титрования дозы по схеме, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Самую низкую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования во время фазы титрования было соответствующим образом откорректировано (например, путем применения таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, сниженной или не повышенной из-за достижения концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл - прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторые пациенты нуждались в снижении дозы до 90 %. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40 %) рандомизировали в две группы: плацебо или дальнейший прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84 % пациентов из группы плацебо (16 из 19) и у 54 % пациентов из группы ламотриджина (11 из 19). Разница не была статистически значимой: 26,3 %, 95 % ДИ - 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

Всего до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сутки. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичным профилю безопасности у старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥ 50 %), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26 %), чем у старших (14 %).

Синдром Леннокса - Гасто

Данные по монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса - Гасто, отсутствуют.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10-12 лет) и подростков (13-17 лет)

В многоцентровом, с параллельными группами, плацебоконтролируемом, вдвойне слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением как дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10-17 лет) обоих полов, у которых было диагностировано биполярное расстройство I типа и достигнуто ремиссии или улучшения в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности показал повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5 % (4 пациента) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется в случае применения препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Примерно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы маловероятен.

Уровень распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Лишь в незначительной степени, в зависимости от дозы, ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путем образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизмененном состоянии менее 10 % дозы выводится с мочой. Только 2 % преобразованного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и время полувыведения зависят от дозы. Теоретическое время полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определенного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от лекарственных средств, которые применяются одновременно. Среднее время полувыведения может сократиться примерно на 14 часов при одновременном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться примерно на 70 часов при одновременном приеме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До самой высокой исследуемой дозы - 450 мг - фармакокинетика ламотриджина показывала линейную зависимость.

Особые группы пациентов.

Дети.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, самые высокие показатели - у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до 45 - 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчета на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей в возрасте более 2 лет с аналогичной массой тела. Среднее время полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приеме вальпроата - 136 часов и 38 часов без применения препаратов, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса в случае применения пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы были в пределах показателей в старшей группе, хотя при массе тела менее 10 кг некоторые пациенты имели более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста.

Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, обнаружил, что клиренс ламотриджина не изменился клинически значимой степени. После однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % от 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения ими однократной дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек.

12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам на гемодиализе была применена однократная доза в 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часа у здоровых пациентов. В течение четырехчасовой сессии гемодиализа количество ламотриджина снижалось примерно на 20 % (от 5,6 до 35,1). Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функций печени.

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составляло 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайльда - Пью) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены примерно на 50 % для пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайльда - Пью) и на 75 % у пациентов с тяжелой степенью (степень С по классификации Чайльда - Пью) нарушения функции печени. Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, которые соответствуют терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет сердечные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и конца, а также сильную потенциалозависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Впрочем у пациентов с клинически важным структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин может потенциально замедлить желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызвать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Эпилепсия.

Взрослые и дети старше 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто. Лекарственное средство Ламотрин назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса - Гасто он может быть назначен, как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства у взрослых.

Взрослые (в возрасте от 18 лет).

Для предотвращения депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ламотриджину или к другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Исследования взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов. Было установлено, что уридин 5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) - это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на теоретический клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Те препараты, которые, как доказано, имеют соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, указанные в таблице 2. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Также в таблице 1 указаны те препараты, которые, как было показано, мало или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что одновременное применение таких препаратов повлечет любое клиническое влияние. Однако, следует предостеречь пациентов с эпилепсией, чье состояние болезни особенно чувствителен к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 2

Влияние других лекарств на концентрацию ламотриджина

Подробную информацию о дозировке см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Относительно указаний по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, которые одновременно получают вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты цитохрома Р450, индуцируют УТГ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, которые одновременно получают фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобные эффекты были обнаружены во время исследования ламотриджина и окскарбазепина с участием взрослых добровольцев, но уменьшение дозы изучено не было. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые применяли дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменял метаболизм окскарбазепина. Пациентам, которые одновременно получают окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось, что в исследовании с участием добровольцев было выявлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, которые применяли ламотриджин, с габапентином или без, было обнаружено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина.

Известно, что потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацитамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном его применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

Известно, что по данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло его одновременное применение с лакозамидом (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебоконтролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами. По данным из трех плацебоконтролируемых клинических исследований дополнительный одновременный прием перампанеля с ламотриджином у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, было обнаружено, что самая высокая исследованная доза перампанеля (12 мг/сут) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

Известно, что при одновременном применении 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития безводного, который применялся 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не менялась. В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не имело статистически значимого влияния на фармакокинетику разовой дозы ламотриджина и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследовании с участием взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24 % и 20 %, соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг. При одновременном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

Известно, что в клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, которые получали ламотриджин (100 - 400 мг/сут) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 мг/кг до 30 мг/кг в течение 7 дней, а затем еще в течение 7 дней, наблюдалось примерно 10 % уменьшение Смах и AUC ламотриджина.

Результаты экспериментов in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не подавляется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP 2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

Есть данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/ левоноргестрель 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь вызывает уменьшение площади под кривой AUC и Cmax ламотриджина, в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при одновременном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестреля, что в свою очередь вызывало уменьшение площади под кривой AUC и Cmax левоноргестреля в среднем на 19% и 12%, соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показало угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови обнаружили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения вывода левоноргестреля на овуляторную активность яичников неизвестен (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Известно, что влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не исследовалось. Сообщалось, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Известно, что в исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, рифампицин ускорял клиренс и сокращал время полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир / ритонавир примерно вдвое снижали плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «способ применения и дозы»).

Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/ 100 мг) уменьшает AUC и Смах ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться соответствующего режима дозирования ламотриджина (см. раздел «способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с ИС50 показателем 53,8 µМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, которые являются субстратами ОКТ 2 и выводятся почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может вызывать повышение плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается невыясненной, но пациентам, которые параллельно принимают такие лекарственные средства, ламотриджин применяют с осторожностью.

Особенности по применению

Специальные предостережения

Кожные высыпания на коже

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены лекарственного средства. К ним относятся случаи возникновения высыпаний, которые потенциально угрожали жизни, в частности синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известна как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что у взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний составляла 1 на 1 000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. Известно, что по данным исследований по применению ламотриджина, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых были аллергия или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-В*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны немедленно быть осмотрены врачом и немедленно прекратить лечение ламотриджином, за исключением тех случаев, когда развитие сыпи не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предыдущее назначение было отменено в связи с развитием кожных реакций. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя.

Сообщалось, что кожная сыпь является проявлением DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонение показателей крови от нормы, нарушение функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют бо