Лансурф 20 мг/8,19 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг + 8,19 мг блистер №20

Инструкция Лансурф 20 мг/8,19 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг + 8,19 мг блистер №20

Состав

действующие вещества: трифлуридин (trifluridine)/типирацил (tipiracil);

Лансурф 15 мг/6,14 мг: 1 таблетка содержит 15 мг трифлуридина и 6,14 мг типирацила (в виде 7,065 мг типирацила гидрохлорида);

Лансурф 20 мг/8,19 мг/8,19 мг: 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридина и 8,19 мг типирацила (в виде 9,420 мг типирацила гидрохлорида);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), кислота стеариновая;

пленочная оболочка для таблеток по 15 мг/6,14 мг: гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (E 171), магния стеарат;

пленочная оболочка для таблеток по 20 мг/8,19 мг: гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172), магния стеарат;

чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), титана диоксид (Е 171), индигокармина алюминиевый лак (E 132), воск карнаубский, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лансурф 15 мг/6,14 мг: двояковыпуклая таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «15» на одной стороне и «102» и «15 mg» - на другой, нанесенной серыми чернилами;

Лансурф 20 мг/8,19 мг: двояковыпуклая таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой «20» на одной стороне и «102» и «20 mg» - на другой, нанесенной серыми чернилами.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина; трифлуридин, комбинации. Код ATX L01B C59.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. В состав Лансурфа входит антинеопластический тимидиновый аналог нуклеозида трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и быстро метаболизируется. Поэтому в состав препарата был включен ингибитор тимидинфосфорилазы типирацила гидрохлорид.

В доклинических исследованиях комбинация трифлуридин/типирацила гидрохлорид продемонстрировала противоопухолевое действие к клеточным линиям колоректального рака, как чувствительных к 5-фторурацилу (5-FU), так и устойчивых к нему.

Цитотоксическая активность трифлуридина/типирацила гидрохлорида против нескольких ксенотрансплантатов опухолей человека сильно коррелировала с количеством трифлуридина, включенного в ДНК, что свидетельствует об основном механизме действия.

Фармакодинамические эффекты. В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфа на удлинение QT/QTc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак

Рандомизированное исследование III фазы применения Лансурфа в монотерапии по сравнению с плацебо

Клиническая эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, вдвойне слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием 800 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ЗВ), а вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), показатель общего ответа и показатель контроля заболевания. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исходный функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания были толстая кишка (62 %) или прямая кишка (38 %). На момент включения в исследование статус гена KRAS был либо диким (49 %), либо мутантным (51 %). Среднее число предыдущих линий терапии метастатического заболевания составляло 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все пациенты, кроме 1, получали бевацизумаб, а все пациенты с опухолями дикого типа KRAS, кроме 2, получали панітумумаб или цетуксимаб. Две группы лечения были сопоставимы по демографическим и базовым характеристикам заболевания.

По результатам анализа данных ЗВ, полученных в ходе исследования (72 % случаев (574 пациенты)), было доказано клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск (HR) 0,68; доверительный интервал (ДИ) 95 % [от 0,58 до 0,81]; p < 0,0001) и медиана ЗВ составила 7,1 месяца по сравнению с 5,3 месяца соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составляли соответственно 26,6 % и 17,6 %. У пациентов, получавших Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше (относительный риск 0,48; 95 % ДИ [от 0,41 до 0,57]; p < 0,0001 (см. таблицу 1).

Таблица 1. Оценка эффективности по результатам клинического исследования III фазы (RECOURSE) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

a Оценка методом Каплана ˗ Мейера.

б Методология Брукмейера и Краули.

в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: статус гена KRAS, время от диагностирования первого метастаза, регион).

Результаты обновленного анализа ЗВ, проведенного по данным 89 % (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с ОПТ по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [от 0,59 до 0,81]; p < 0,0001) и медиана ЗВ составила 7,2 месяца по сравнению с 5,2 месяца соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 27,1 % и 16,6 %. Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ЗВ и ВБП во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (< 65; ≥ 65), полу, функциональному статусу по шкале ECOG, статусу гена KRAS, времени с момента диагностирования первого метастаза, количеству метастатических очагов и первичным опухолевым очагом. Преимущества Лансурфа по показателям выживаемости сохранялись при анализе данных по всем важным прогностическим факторам, а именно: время с момента диагностирования первого метастаза, функциональный статус по шкале ECOG и количество метастатических очагов (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [от 0,58 до 0,81]). 61 % (485 участников) от всех рандомизированных пациентов получал фторпиримидин как основу предыдущей терапии, назначенной им перед рандомизацией, и в 455 из них (94 %) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидину. Преимущества Лансурфа по показателям ЗВ сохранялись и у этих пациентов (относительный риск 0,75, 95 % ДИ [от 0,59 до 0,94]). 18 % (144 участники) от всех рандомизированных пациентов до рандомизации получали регорафениб. В этой группе пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества по показателям ЗВ (относительный риск 0,69, 95 % ДИ [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект отмечался также в группе пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, которые применяли Лансурф (44 % по сравнению с 16 %, p < 0,0001). Лечение Лансурфом в комбинации с ОПТ привело к статистически достоверному удлинению показателя функционального статуса (PS) < 2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с ОПТ. Медиана времени до достижения показателя PS ≥ 2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составляла соответственно 5,7 месяца и 4,0 месяца с показателем относительного риска 0,66 (95 % ДИ: [0,56, 0,78]), p < 0,0001).

Рандомизированное исследование III фазы применения Лансурфа в комбинации с бевацизумабом по сравнению с Лансурфом в монотерапии

Клиническую эффективность и безопасность применения Лансурфа в комбинации с бевацизумабом по сравнению с Лансурфом в монотерапии оценивали в ходе международного, рандомизированного открытого исследования III фазы (SUNLIGHT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее прошли максимум две предыдущие схемы системной терапии прогрессирующего заболевания, включая терапию на основе фторпіримідину, іринотекану, оксалиплатина, анти-VEGF и/или анти-EGFR моноклональные антитела у пациентов с опухолями дикого типа RAS. Первичной конечной точкой была ЗВ, а вторичной - ВБП. В общем 492 пациентов были рандомизированы (1:1) для получения Лансурфа с бевацизумабом (N = 246) и Лансурфа в монотерапии (N = 246). Пациенты получали Лансурф (начальная доза 35 мг/м2) перорально дважды в сутки в дни с 1-го по 5-ый и с 8-го по 12-ый каждого 28-дневного цикла в монотерапии или в комбинации с бевацизумабом (5 мг/кг), который вводили внутривенно. Пациенты продолжали терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. раздел «способ применения и дозы»). Монотерапия бевацизумабом не разрешалась. Базовые характеристики были в целом сопоставимыми между двумя группами. Средний возраст составлял 63 года (диапазон: 20 - 90), 44% > 65 лет и 12 % > 75 лет, 52% пациентов были мужчинами и 95% - европеоидной расы, 46% имели ECOG PS 0 и 54% - ECOG PS 1. Первичной локализацией заболевания были толстая кишка (73%) или прямая кишка (27%). В целом 71% пациентов имели мутантную опухоль RAS. Средняя продолжительность лечения составляла 5 месяцев в группе Лансурф-бевацизумаб и 2 месяца в группе Лансурф. В целом 92% пациентов прошли максимум две предыдущие схемы системной терапии прогрессирующего заболевания, 5% - один режим, а 3% - более двух. Все пациенты предварительно получали терапию на основе фторпиримидина, иринотекана и оксалиплатина, 72% предварительно получали анти-VEGF моноклональные антитела, 94% пациентов с опухолями дикого типа RAS предварительно получали анти-EGFR моноклональные антитела.

Лансурф в комбинации с бевацизумабом привел к статистически достоверному улучшению ЗВ и ВБП по сравнению с монотерапией Лансурфом (см. таблицу 2).

Таблица 2. оценка эффективности по результатам клинического исследования III фазы (SUNLIGHT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

а Оценка методом Каплана-Мейера.

б Методология Брукмейера и Краули.

в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: регион, время с момента диагностирования первого метастаза, статус RAS).

Преимущество по показателям ЗВ и ВБП наблюдалась стабильно во всех рандомизированных группах и предварительно определенных подгруппах, включая пол, возраст (< 65; > 65), локализацию первичного заболевания (правосторонняя, левосторонняя), показатель функционального статуса по шкале ECOG (0, > 1), предыдущую хирургическую резекцию, количество метастатических очагов (1-2, > 3), соотношение нейтрофилы/лимфоциты (NLR < С, NLR > 3), количество предыдущих режимов терапии противоопухолевыми препаратами (1, > 2), статус BRAF, статус MSI (мікросателітної нестабильности), предыдущую терапию бевацизумабом и последующую терапию регорафенібом.

Метастатический рак желудка

Клиническая эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, вдвойне слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (TAGS) с участием 507 пациентов с предварительно леченным метастатическим раком желудка (в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода), которые имели прогрессирование заболевания и предварительно прошли по меньшей мере два режима системной терапии, включая химиотерапию на базе фторпіримідину, платины и или таксану, или іринотекану, а также, если это было необходимо, HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста)-таргетну терапию. Первичной конечной точкой была ЗВ, а вторичными конечными точками были ВБП, показатель общего ответа, показатель контроля заболевания, время ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG ≥ 2 и качество жизни (QoL). Оценка опухолей в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST), версия 1.1, проводилась каждые 8 недель. В целом 507 пациентов были рандомизированы 2:1 для получения Лансурфа (N = 337) плюс ОПТ или плацебо (N = 170) плюс ОПТ. Дозировка Лансурфа базировалось на площади поверхности тела (ППТ), начальная доза составляла 35 мг/м2/дозу. Исследуемый препарат применяли перорально дважды в день после утреннего и вечернего приема пищи в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, а затем с 14-дневным перерывом, который повторяли каждые 4 недели. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Средний возраст 507 рандомизированных пациентов равнялся 63 года, 73 % составляли мужчины, 70 % ˗ европеоидной расы, 16 % ˗ азиаты и < 1 % ˗ темнокожие/афроамериканцы, исходный функциональный статус (PS) по шкале ECOG всех пациентов составлял 0 или 1. Первичным раком был рак желудка (71,0 %) или рак гастроэзофагеального перехода (28,6 %), или оба (0,4 %). Среднее число предыдущих режимов терапии метастатического заболевания составляло 3. Почти все (99,8 %) пациенты предварительно получали фторпиримидин, 100 % получали предварительную терапию платиной и 90,5 % ˗ терапию таксанами. Примерно половина (55,4 %) пациентов предварительно получала иринотекан, 33,3 % рамуцирумаб, а 16,6 % HER2-таргетную терапию. Две группы лечения были сопоставимы по демографическим и базовым характеристикам заболевания. Результаты анализа показателей ЗВ, проведенного по данным 76 % (384 пациенты) случаев, продемонстрировали, что Лансурф в комбинации с ОПТ привел к статистически достоверному улучшению ЗВ по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ с относительным риском (HR) 0,69 (95 % ДИ: 0,56, 0,85; 1- и 2-сторонние тесты p-значения составляли 0,0003 и 0,0006 соответственно), что соответствует снижению риска смерти на 31 % в группе Лансурфа. Медиана ЗВ составила 5,7 месяца (95 % ДИ: 4,8, 6,2) в группе Лансурфа по сравнению с 3,6 месяца (95 % ДИ: 3,1, 4,1) в группе плацебо; а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 21,2 % и 13,0 %. У пациентов, получавших Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше (относительный риск (HR): 0,57; 95 % ДИ [от 0,47 до 0,70]; p < 0,0001) (см. таблицу 3).

Таблица 3. Оценка эффективности по результатам клинического исследования III  фазы (TAGS) у пациентов с метастатическим раком желудка

Оценка методом Каплана - Мейера.

б Методология Брукмейера и Краули.

в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: регион, исходный статус по шкале ECOG, предыдущая терапия рамуцирумабом).

Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ЗВ и ВБП во всех группах рандомизации и в большинстве предварительно определенных подгруппах, в том числе по полу, возрасту (< 65; ≥ 65 лет), этническим происхождением, показателем функционального статуса по шкале ECOG, с предыдущей терапией рамуцирумабом, с предыдущей терапией иринотеканом, с количеством предыдущих режимов (2; 3; ≥4), с предыдущей гастрэктомией, по первичной локализации опухоли (желудочный; гастроэзофагеальный переход) и HER2-статусом. Показатель общего ответа (полный ответ + частичный ответ) не был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (4,5% по сравнению с 2,1%, p-значение = 0,2833), но показатель контроля заболевания (полный ответ или частичный ответ, или стабильное заболевание) был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (44,1 & nbsp; % по сравнению с 14,5%, p & lt; 0,0001). Медиана времени ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG до ≥ 2 составила 4,3 месяца для группы Лансурфа по сравнению с 2,3 месяца для группы плацебо с относительным риском (HR) 0,69 (95% ДИ: 0,562, 0,854), р-значение = 0,0005.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований препарата Лансурф во всех подгруппах педиатрической популяции при рефрактерном метастатическом колоректальном раке и рефрактерном метастатическом раке желудка.

Пациенты пожилого возраста. Данные относительно пациентов в возрасте от 75 лет, получавших Лансурф, являются ограниченными (87 пациентов (10 %) в совокупных данных исследований RECOURSE и TAGS, из которых 2 пациента были в возрасте от 85 лет). У пациентов в возрасте < 65 лет и ≥ 65 лет эффект Лансурфа относительно показателей ЗВ был подобным.

Фармакокинетика.

Всасывание. При пероральном применении Лансурфа с [14C]-трифлуридином абсорбировалось не менее 57 % введенного трифлуридина и только 3 % принятой дозы выводилось с фекалиями. При пероральном применении Лансурфа с [14C]-типирацила гидрохлоридом абсорбировалось не менее 27 % введенного типирацила гидрохлорида и 50 % общей радиоактивной дозы было обнаружено в фекалиях, из чего можно сделать вывод, что абсорбция типирацила гидрохлорида в желудочно-кишечном тракте является умеренной. После однократного (в дозе 35 мг/м2) и многократного приема Лансурфа (в дозе 35 мг/м2/дозу дважды в сутки) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (tmax) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 и 3 часа соответственно. В фармакокинетическом (ФК) анализе применения многократных доз Лансурфа (35  мг/м2/дозу дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель с последующим 14-дневным перерывом, такая схема применения повторялась каждые 4 недели) площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней измеренной концентрации (AUC0-последняя) трифлуридина была примерно в 3 раза выше, а максимальная концентрация (Cmax) была примерно в 2 раза выше после многократного введения дозы (12-й день цикла 1) Лансурфа, чем после однократной дозы (1-й день цикла 1).

Однако не было накопления типирацила гидрохлорида и дальнейшего накопления трифлуридина во время последовательных циклов (12-й день циклов 2 и 3) приема Лансурфа. Вклад типирацила гидрохлорида. Применение однократной дозы Лансурфа (35 мг/м2/дозу) повышало среднее значение AUC0-останова трифлуридина в 37 раз и Cmax в 22 раза со сниженной вариабельностью по сравнению с монотерапией трифлуридином (35 мг/м2/дозу).

Влияние пищи. При однократном применении Лансурфа в дозе 35 мг/м2 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) трифлуридина не изменилась, а показатели Cmax трифлуридина, Cmax и AUC типирацила гидрохлорида снизились примерно на 40 % по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак. В ходе клинических исследований прием Лансурфа происходил через 1 час после завершения утреннего и вечернего приемов пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание трифлуридина с белками плазмы человека составляло более 96 %, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы составляло менее 8 %. После однократного применения Лансурфа (35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями мнимый объем распределения (Vd/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Биотрансформация. В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит 5-[трифторометил] урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизировался и выделялся в мочу в виде изомеров 5-[трифторометил] урацила и глюкуронида трифлуридина. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты, 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низким или остаточным. Типирацила гидрохлорид не метаболизировался во фракции S9 печени человека или в криоконсервированных гепатоцитах человека. Типирацила гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, моче и фекалиях человека.

Выведение. После многократного применения Лансурфа в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме лечения средний период полувыведения (t1/2) трифлуридина в день 1 курса 1 и день 12 курса 1 составлял 1,4 и 2,1 часа соответственно. Средние показатели t1/2 для типирацила гидрохлорида в день 1 курса 1 и день 12 курса 1 составляли 2,1 и 2,4 часа соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа (35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса (CL/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л/ч соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа с [14C]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60 % от принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55 % дозы) в течение 24 часов, а выведение с фекалиями и выдыхаемым воздухом, составляло менее 3 % для обоих случаев. После однократного перорального применения Лансурфа с [14C]-типирацила гидрохлоридом количество выведенного радиоактивного вещества составляло 77 % от принятой дозы, 27 % которой выводились с мочой и 50 % с фекалиями.

Линейность/нелинейность. В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг/м2 дважды в сутки), была продемонстрирована тенденция к увеличению площади под кривой «время-концентрация» от времени 0 до 10  часов (AUC0-10) для трифлуридина в большей степени, чем ожидалось при увеличении дозы; однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) и объема распределения (Vd/F) трифлуридина преимущественно не изменялись при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг/м2. Другие характеристики концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Возраст, пол и раса. По результатам популяционного ФК анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы пациента на фармакокинетику трифлуридина или типирацила гидрохлорида.

Нарушение функции почек. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфа у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (CrCl = 60-89 мл/мин) была подобной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (CrCl = 30-59 мл/мин) концентрация Лансурфа была большей. Теоретически рассчитанный показатель (CrCl) имел высокую ковариабельность для перорального клиренса CL/F в обеих конечных моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек умеренной степени (16 участников) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридина и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида. В ходе специального исследования фармакокинетику трифлуридина и типирацила гидрохлорида оценивали у онкологических пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥90 мл/мин, N = 12), с нарушениями функции почек легкой степени (CrCl 60-89 мл/мин, N = 12), умеренной (CrCl 30-59 мл/мин, N = 11) или тяжелой степени (CrCl 15-29 мл/мин, N = 8). Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени получали откорректированную начальную дозу 20 мг/м2 дважды в сутки (уменьшенную до 15 мг/м2 дважды в сутки в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости). Результатом почечной недостаточности после повторного применения было 1,6- и 1,4-кратное увеличение общей концентрации трифлуридина у пациентов с нарушениями функции почек соответственно умеренной и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; Cmax оставался подобным. Общая концентрация типирацила гидрохлорида у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степеней после повторного применения была соответственно в 2,3 и 4,1 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; это связано со снижением клиренса при увеличении степени тяжести почечной недостаточности. Фармакокинетика трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью в конечной стадии (CrCl 15 мл/мин или необходимо проведение диализа) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф пациентам с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. раздел «Особенности применения»).

Гастрэктомия. Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК параметры на основании популяционного ФК анализа, поскольку лишь несколько пациентов были после гастрэктомии (1 % от общего количества).

Исследование лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы, но он не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP). Типирацила гидрохлорид не метаболизируется ни во фракции S9 печени человека, ни в криоконсервированных гепатоцитах. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибируют изоформы цитохрома CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил не оказывали индукционного действия на изоформы цитохрома CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 человека. Поэтому не ожидается, что трифлуридин и типирацила гидрохлорид могут вызвать или вступить в существенное лекарственное взаимодействие, опосредованное изоформами цитохрома CYP. Оценку трифлуридина и типирацила гидрохлорида in vitro проводили с использованием человеческих переносчиков поглощения и оттока (трифлуридин с MDR1, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP; типирацила гидрохлорид с OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 и BCRP). По данным исследования in vitro ни трифлуридин, ни типирацила гидрохлорид не были ингибиторами абсорбции или субстратами для ефлюксних транспортеров, за исключением транспортеров OCT2 и MATE1. В условиях in vitro типирацила гидрохлорид ингибировал транспортеры OCT2 и MATE1, но при концентрациях, значительно превышающих концентрацию в плазме крови человека Cmax в равновесном состоянии. Поэтому маловероятно, что это вещество может вызвать взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах из-за ингибирования транспортеров OCT2 и MATE1. Перенос типирацила гидрохлорида транспортерами OCT2 и MATE1 может быть нарушен при одновременном применении Лансурфа с ингибиторами транспортеров OCT2 и MATE1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа при метастатическом колоректальном раке сравнивали в группах с высокой (> медианы) и с низкой (≤ медианы) концентрацией на основании средних значений AUC трифлуридина. Показатель ЗВ оказался лучшим в группе с большей величиной AUC по сравнению с таковым в группе с меньшей величиной AUC (средние показатели ЗВ составляли 9,3 и 8,1 месяца соответственно). В течение всего периода наблюдения во всех группах AUC показали лучшие результаты, чем плацебо. Нейтропения ≥ 3 степени возникала чаще в группе с большей величиной AUC трифлуридина (47,8 %), по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридина (30,4 %).

Показания

Колоректальный рак

Лансурф показан в комбинации с бевацизумабом для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые предварительно получали два режима противоопухолевой терапии, включая химиотерапию на основе фторпіримідину, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF и/или анти-EGFR средства.

Лансурф показан как монотерапия для взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее проходили лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применение анти-VEGF и анти-EGFR средств.

Рак желудка

Лансурф показан как монотерапия для взрослых пациентов с метастатическим раком желудка, в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода, которые предварительно прошли по меньшей мере два режима системной терапии, при прогрессировании заболевания.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

В ходе исследований in vitro было установлено, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (FTY) не подавляли активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивного действия на изоформы цитохрома Р450 человека (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования in vitro продемонстрировали, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому следует быть осторожными при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами. Типирацила гидрохлорид является субстратом для транспортеров OCT2 и MATE1, поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфа одновременно с ингибиторами транспортеров OCT2 и MATE1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудин. Такие лекарственные средства при применении одновременно с Лансурфом могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию через тимидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль относительно возможного снижения эффективности противовирусного препарата и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, которое не является субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин, диданозин и абакавир (см. раздел «Фармакодинамика»).

Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам, которые применяют гормональные контрацептивы, следует также использовать барьерные средства контрацепции.

Особенности по применению

Угнетение функции костного мозга. Лансурф вызывал повышение частоты возникновения миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и в случае необходимости с целью контроля токсичности, но не реже чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет < 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов - < 75 × 109/л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая то, что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательный надзор за состоянием пациента и принимать соответствующие меры согласно клиническим показаниям, таких как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследований RECOURSE и TAGS соответственно 9,4% и 17,3% пациентов в группе лечения Лансурфом соответственно применяли препараты Г-КСФ преимущественно с терапевтической целью.

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Лансурф увеличивал частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноту, рвоту и диарею. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимать согласно клиническим показаниям соответствующих противорвотных, противодиарейных и других мероприятий, таких как восстановление водно-электролитного баланса в организме. В случае необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и/или снизить дозу) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Применять препарат пациентам с почечной недостаточностью в терминальной стадии (с клиренсом креатинина (CrCl) < 15 мл/мин или необходимостью проведения диализа) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовался у этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Общая частота возникновения побочных реакций является сходной в подгруппах пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл/мин), с нарушением функции почек легкой (CrCl 60-89 мл/мин) или