Лекокса капсулы 200 мг №30

Инструкция Лекокса капсулы 200 мг №30

Состав

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула твердая содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; повидон; спирт изопропиловый; магния стеарат;

капсулы по 100 мг: капсула (железа оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171), желатин);

капсулы по 200 мг: капсула (титана диоксид (E 171), желатин).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 100 мг - твердые желатиновые капсулы, размером №2, непрозрачные, крышечка и корпус бежевого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета;

капсулы по 200 мг - твердые желатиновые капсулы, размером №0, непрозрачные, крышечка и корпус белого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Влияние на тромбоциты.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять как заменитель ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости.

Угнетение синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Целекоксиб характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов.

Абсорбция.

После перорального применения максимальный уровень целекоксиба в плазме крови достигается примерно через 3 часа. В случае приема натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальный уровень целекоксиба в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно пропорциональны дозе; при высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. раздел «Влияние приема пищи»). Исследование абсолютной биодоступности целекоксиба не проводили. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1

Vss/F - объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F - плазменный клиренс.

Влияние употребления пищи.

При применении целекоксиба с пищей с высоким содержанием жиров Cmax наблюдались с задержкой примерно на 1-2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10 % до 20 %. При применении целекоксиба натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с его низкой растворимостью в водной среде.

Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению его концентрации в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания высшие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличался при проглатывании капсулы и при разведении ее содержимого в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей Cmax, времени достижения максимальной концентрации (Tmax) или периода полувыведения (t1/2) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (примерно на 97 %). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени - с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Метаболизм.

Метаболизм целекоксиба главным образом осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция.

Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3 %) неизмененного вещества выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы целекоксиба, меченого радиоизотопом, примерно 57 % дозы выводилось с калом и 27 % - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость целекоксиба удлиняет процесс абсорбции, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный t1/2 составляет приблизительно 11 часов в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет приблизительно 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше и AUC - на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (нескоригований по массе тела) при пероральном применении целекоксиба растет менее чем пропорционально к увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 кг и 25 кг клиренс будет меньше на 40 % и 24 % соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела >25  кг должна обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови к той, что наблюдалась во время клинического исследования, в котором было продемонстрировано не меньшую эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела <10 кг не проводили, также не проводили исследования продолжительностью более 24 недель.

Пациенты разных рас.

Учитывая результаты мета-анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренными (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу целекоксиба следует уменьшить примерно на 50 % при применении пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/мин) была примерно на 40 % меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было.

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.

Ацетилсалициловая кислота.

При применении НПВС с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВС не менялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВС с ацетилсалициловой кислотой указано в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»

Препараты лития.

В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17 % у тех пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие лекарственные средства.

Были проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеномика.

У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, которые включали в целом 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3-7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 % до 1,0 % для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В процессе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба 2 раза в сутки, 600 мг ибупрофена 3 раза в сутки или 375 мг напроксена 2 раза в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80 %) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists' Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя летальные случаи из-за сердечно-сосудистых заболеваний (включая летальные случаи от кровоизлияний), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам было назначено в открытом режиме эзомепразол (20-40 мг) как гастропротектор. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеупомянутых препаратов на артериальное давление, измеряемое во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах отвечал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам составляла 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг 2 раза в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8 %), результаты исследования PRECISION не являются приемлемыми для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов, по состоянию на четвертый месяц после применения целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в сутки среднесуточное значение систолического артериального давления снижалось на 0,3 мм рт.ст, тогда как после применения ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах среднесуточное значение систолического артериального давления повышалось на 3,7 мм рт. ст. и 1,6 мм рт.ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт.ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разнице в 1,8 мм рт.ст. (р = 0,119) между целекоксибом и напроксеном.

Показания

Симптоматическое лечение остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу и/или к другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Наличие в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВС. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВС (см. раздел «Особенности применения»).

Наличие в анамнезе реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам.

После проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»).

Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярная болезнь.

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Расчетный клиренс креатинина < 30 мл/мин.

Застойная сердечная недостаточность (класс II - IV по классификации NYHA)

Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 10).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз.

При одновременном применении целекоксиба и антикоагулянтов повышается риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих средств отдельно. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, проявляют синергический эффект на кровотечения. Серотонин, который высвобождается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и НПВС повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВС в виде монотерапии.

В случае одновременного применения целекоксиба с антикоагулянтами (например, с варфарином), антитромбоцитарными лекарственными средствами (например, с ацетилсалициловой кислотой), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ІЗЗСН) следует осуществлять мониторинг пациентов относительно возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не вызывает ни одного большего терапевтического эффекта, чем применение НПВС отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны пищеварительного тракта по сравнению с применением НПВС отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200-400 мг в сутки) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100-325 мг).

Обычно одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Целекоксиб не следует применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВС с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями работы почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг относительно возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

В случае одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять надлежащее количество жидкости. В начале лечения и периодически после этого необходимо проводить оценку функции почек.

Диуретики.

Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода целекоксиба на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВС могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациента относительно появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин.

Доказано, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и удлинению его t1/2. В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты лития.

НПВС вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков токсического действия лития.

Метотрексат.

При одновременном применении с НПВС повышается токсичность метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата. В случае одновременного применения следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно токсичности метотрексата.

Циклоспорин.

При одновременном применении с целекоксибом повышается нефротоксичность циклоспорина. В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков нарушения функции почек.

Другие НПВС, салицилаты.

При одновременном применении целекоксиба с другими НПВС или салицилатами (например, с дифлунизалом и салсалатом) повышается риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед.

При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа может повышаться риск связанной с применением пеметрекседу миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию для медицинского применения пеметрекседу).

В случае одновременного применения этих лекарственных средств пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 мл/мин до 79 мл/мин, следует осуществлять мониторинг признаков миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВС с коротким t1/2 (например, диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВС, следует прекратить их применение минимум за 5 дней до применения пеметрекседу, в день применения пеметрекседу и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9.

Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. При одновременном применении целекоксиба с лекарственными средствами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, с флуконазолом), может усиливаться уровень влияния и токсичность целекоксиба, тогда как при одновременном применении с индукторами CYP2C9 (например, с рифампином) может уменьшаться эффективность целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснованной является коррекция дозы этого целекоксиба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб хоть и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных средств in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP2D6 (например, с атомоксетином), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных средств.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснованной является коррекция его дозировки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды.

При одновременном применении целекоксиба с кортикостероидами может повышаться риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечения. В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности по применению

Риск сердечно-сосудистых тромботических явлений.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений является подобным для всех НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВС, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении целекоксиба в высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВС напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВС, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВС, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2  раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляли 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Применение при хирургической операции по аортокоронарному шунтированию.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ-2 НПВС для контроля боли в первые 10-14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам после инфаркта миокарда.

В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВС в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВС. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВС, сохраняется.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язвы и перфорации.

НПВС, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, которые применяли целекоксиб, или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВС сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2-4 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВС, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВС, включают более длительную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или СИОЗС, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода целекоксиба на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составляла 0,78 %, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, - 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % - при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВС:

применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего возможного периода;

избегать применения более чем одного НПВС одновременно;

избегать применения лекарственного средства пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВС);

постоянно наблюдать относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВС;