Липобон таблетки 10 мг №30

Инструкция Липобон таблетки 10 мг №30

Состав

действующее вещество: эзетимиб;

1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон-К25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета продолговатые таблетки с кодом «E 611» с одной стороны и без всяких гравировок с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Другие липидомодифицирующие средства. Код АТХ C10A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эзетимиб-это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетению абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и в обратной от уровня ХС ЛПВП.

Применение эзетимиба со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб в качестве монотерапии, а также с сопутствующим применением со статином значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеин В (Апо-В) и триглицериды (ТГ) и повышал холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией.

Первичная гиперхолестеринемия

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получают монотерапию статинами и не соответствуют цели ХС ЛПНП в соответствии с Национальной образовательной программой по холестерину (NCEP) (от 2,6 до 4,1 ммоль/л [от 100 до 160 мг/дл], в зависимости от базовых характеристик), были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо, в дополнение к текущей терапии статинами.

Среди пациентов, получавших статины и которые не соответствовали цели ХС ЛПНП на начальном этапе (~ 82 %), значительно больше пациентов, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли цели ХС ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, соответственно 72 % и 19 %. Соответствующие снижения ХС ЛПНП существенно отличались (25 % и 4 % для эзетимиба по сравнению с плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил общий ХС, Апо-В, ТГ и повысил ХС ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к терапии статинами, уменьшил средний С-реактивный белок на 10 % или 0 % от начального уровня соответственно.

В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил общий ХС (13 %), ЛПНП (19 %), Апо-В (14 %) и ТГ (8 %) и повысил ХС ЛПВП (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не влиял на протромбиновое время, и, как другие липидоснижающие препараты, не мешал продуцированию адренокортикального стероидного гормона.

В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг (n = 357) или симвастатина 80 мг (n = 363) в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучение эффекта комбинированной терапии эзетимибом/симвастатином на толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность все еще не продемонстрировано. Первичная конечная точка, изменение средней ТИМ всех шести сегментов сонных артерий, не отличалась в значительной степени (р = 0,29) между двумя группами лечения, как было определено с помощью ультразвукового исследования в В-режиме. При применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг или только симвастатина 80 мг, толщина интима-медиа увеличилась соответственно на 0,0111 мм и 0,0058 мм соответственно в течение двухлетнего исследования (начальная толщина ТИМ сонных артерий - 0,68 мм и 0,69 мм соответственно).

Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг уменьшил уровень ХС ЛПНП, общий ХС, Апо-B и ТГ значительно больше, чем симвастатин 80 мг. Процентное увеличение ХС ЛПВП было подобным для двух групп лечения. Побочные реакции, о которых сообщали при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг, соответствовали его известному профилю безопасности.

Дети

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с начальными уровнями ХС ЛПНП между 3,74 и 9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 недель.

На 12-й неделе эзетимиб существенно снизил общий ХС (-21 % против 0 %), ХС ЛПНП (-28 % против -1 %), Апо-B (-22 % против -1 %), ХС ЛПВП (-26 % против 0 %) по сравнению с плацебо. Результаты для двух групп лечения были сходными для ТГ и ХС ЛПВП (-6 % против +8 % и +2 % против +1 % соответственно).

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 142 мальчика (стадия Таннера II или выше) и 106 девочек после менархе в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с начальными уровнями ХС ЛПНП между 4,1 и 10, 4 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг сопутствующе с симвастатином (10, 20 или 40 мг) или только симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 6 недель, сопутствующе с эзетимибом и 40 мг симвастатина или только 40 мг симвастатина в течение следующих 27 недель с последующим открытым сопутствующим приемом эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель.

На 6-й неделе эзетимиб с сопутствующим применением симвастатина (все дозы) существенно уменьшил общий ХС (38 % против 26 %), ХС ЛПНП (49 % против 34 %), Апо-B (39 % против 27 %), ХС ЛПВП (47 % против 33 %) по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты для двух групп лечения были сходными для ТГ и ХС ЛПВП (-17 % против -12 % и +7 % против +6 % соответственно). На 33-й неделе результаты были совместимыми с результатами на 6-й неделе, и значительно больше пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62 %) достигли идеальной цели в соответствии с NCEP AAP (< 2,8 ммоль/л [110 мг/дл]) для ХС ЛПНП по сравнению с теми, кто получал 40 мг симвастатина (25 %). На 53-й неделе, в конце открытого дополнительного исследования, влияние на липидные параметры сохранялось.

Безопасность и эффективность эзетимиба, который назначали в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки, детям в возрасте от 10 до 17 лет, не изучались. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином, детям в возрасте до 10 лет, не изучали. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовалась.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Улучшенное сокращение результатов: международное исследование эффективности Виторина (IMPROVE-IT) - это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с участием 18144 пациентов, которые были включены в течение 10 дней после госпитализации из-за острого коронарного синдрома (ОКС, острый инфаркт миокарда [ИМ] или нестабильная стенокардия [НС]). На момент проявления ОКС ХС ЛПНП пациентов был ≤ 125 мг/дл (≤ 3,2 ммоль/л), если они не получали липидоснижающую терапию, или ≤ 100 мг/дл (≤ 2,6 ммоль/л), если они получали липидоснижающую терапию. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема или эзетимиба/симвастатина 10/40 мг (n = 9067) или симвастатина 40 мг (n = 9077) и находились под наблюдением в среднем 6 лет.

Средний возраст пациентов составил 63,6 года; 76 % были мужского пола, 84 % были кавказской национальности и 27 % имели диабет. Средний показатель ХС ЛПНП на момент изучения квалификационного события был 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для липидоснижающей терапии (n = 6390) и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для тех пациентов, которые не получали предыдущую липидоснижающую терапию (n = 11 594). До госпитализации в связи с ОКС 34 % пациентов получали терапию статинами. В течение 1 года средний показатель ХС ЛПНП для пациентов, продолжавших терапию, составлял 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) для группы эзетимиба/симвастатина и 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) для группы монотерапии симвастатина. Значения липидов в целом были получены для пациентов, которые остались в исследуемой терапии.

Первичной конечной точкой была комбинации, включавшей летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром (ОКС, который определялся как нелетальный инфаркт миокарда, задокументированная нестабильная стенокардия, которая требовала госпитализации, или любая процедура коронарной реваскуляризации, которая проходила как минимум через 30 дней после назначения рандомизированного лечения) и нелетальный инсульт. Исследования показали, что лечение эзетимибом при добавлении к симвастатину обеспечивает постепенное преимущество в уменьшении первичной комбинированной конечной точки летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетального инсульта по сравнению с симвастатином (относительный риск снижается на 6,4%, р = 0,016). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов (7-летний показатель на основе метода Каплана-Мейера [KM] 32,72 %) в группе эзетимиба/симвастатина и 2742 из 9077 пациентов (7-летний показатель на основе метода КМ 34,67 %) в группе симвастатина (см. Рис.1 и Таблицу 1). Ожидается, что это дополнительное преимущество будет схожим с одновременным введением других статинов, которые показали свою эффективность в уменьшении риска сердечно-сосудистых событий. Общая летальность в этой группе высокого риска не изменилась (см. Таблицу 1).

Для всех инсультов существовало общее преимущество; однако наблюдалось небольшое незначительное увеличение геморрагического инсульта в группе эзетимиба-симвастатина по сравнению с симвастатином (см. Таблицу 1). Риск геморрагического инсульта при применении эзетимиба вместе с высокоактивными статинами в долгосрочных исследованиях результатов не был оценен.

Лечебный эффект эзетимиба/симвастатина в целом соответствовал общим результатам во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, наличие сахарного диабета в анамнезе, начальные уровни липидов, предыдущую терапию статинами, предыдущий инсульт и гипертонию.

Рис. 1. Влияние эзетимиба/симвастатина на первичную комбинированную конечную точку, включающую летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром и нелетальный инсульт.

Основные сердечно-сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT.

Таблица 1.

a 6 % пациентам доза эзетимиба/симвастатина была повышена до 10/80 мг.

a 27 % пациентам доза симвастатина была повышена до 80 мг.

c 7-летний показатель на основе метода Каплана-Мейера.

d включает ишемический инсульт или инсульт неопределенного типа.

Профилактика основных сосудистых событий при хроническом заболевании почек (ХЗП)

Исследование по защите сердца и почек (SHARP) - это многонациональное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, треть из которых на начальном этапе находились на диализе. В целом 4650 пациентам была назначена фиксированная доза комбинации эзетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг, а 4620 - плацебо; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составлял 62 года; 63 % были мужского пола; 72 % были кавказской национальности; 23 % имели диабет, а для тех, кто не получал диализ, средняя оцениваемая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла 26,5 мл/мин/1,73 м2. Критериев введения липидов не было. Средний уровень ХС ЛПНП на начальном этапе составлял 108 мг/дл. Через год, в том числе у пациентов, которые больше не принимали исследуемые лекарства, ХС ЛПНП снизился на 26% при монотерапии симвастатином в дозе 20 мг и на 38% при приеме эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо.

Первичное сравнение, которое было определено в протоколе SHARP, - это анализ в соответствии с первоначально назначенным лечением «основных сосудистых событий» (ОСП, который определялся как нелетальный ИМ или остановка сердца, инсульт или любая процедура реваскуляризации) только у тех пациентов, которые сначала были рандомизированы в группу эзетимиба в комбинации с симвастатином (n = 4193) или в группу плацебо (n = 4191). Вторичные анализы включали аналогичную комбинацию, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на начальном этапе исследования или через 1 год) для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином (n = 4650) или плацебо (n = 4620), а также компоненты этой комбинации. Анализ первичной конечной точки показал, что эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно уменьшил риск развития сосудистых событий (749 пациентов с событиями в группе плацебо и 639 в группе эзетимиба в сочетании с группой симвастатина) с относительным уменьшением риска на 16 % (р = 0,001). Тем не менее, этот план исследования не позволил сделать отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно уменьшить риск возникновения сосудистых событий у пациентов с ХЗН. Отдельные компоненты ОСП у всех рандомизированных пациентов представлены в Таблице 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и любой реваскуляризации с незначительными числовыми различиями с преимуществом эзетимиба в комбинации с симвастатином при нелетальном ИМ и остановке сердца.

Основные сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании SHARPa.

Таблица 2.

аАнализ в соответствии с первоначально назначенным лечением для всех пациентов SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином или плацебо как на начальном этапе, так и через 1 год.

b ОАП; определяется как комбинация нелетального инфаркта миокарда, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любой реваскуляризации.

Абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП, достигнутого эзетимибом в комбинации с симвастатином, было ниже среди пациентов с более низким начальным уровнем ХС ЛПНП (< 2,5 ммоль/л) и пациентов, получавших диализ на начальном этапе, чем у других пациентов, а соответствующее снижение риска в этих двух группах было ослаблено.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании приняли участие 50 пациентов с клиническим и/или генотипическим диагнозом ГоСГ, которые получали аторвастатин или симвастатин (40 мг) с или без сопутствующего аферозу ЛПНП. Эзетимиб сопутствующе с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снизил уровень ХС ЛПНП на 15 % по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапией аторвастатином от 40 до 80 мг.

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеноэмией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил оба основных растительных стерола, ситостерол и кампестерол, соответственно на 21% и 24% по сравнению с исходным уровнем. Влияние уменьшения ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.

Стеноз аорты

Исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты (SEAS) - это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование средней продолжительностью 4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты (СА), подтвержденным результатами Допплер-эхокардиографии, при которой скорость потока пика аорты была в пределах от 2,5 до 4,0 м/с. Только те пациенты, которые, по мнению врачей, не нуждались в лечении статинами с целью уменьшения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, были зачислены в исследование. Пациенты были рандомизированы 1:1 для приема плацебо или сопутствующего введения эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг ежедневно.

Первичной конечной точкой была комбинация основных сердечно-сосудистых событий (ОСП), в которые входил летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, замена аортального клапана (ЗАК), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) вследствие прогрессирования СА, нелетальный инфаркт миокарда, шунтирование коронарной артерии (ШКА), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), госпитализация при нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были комбинации подклассов категорий событий первичных конечных точек.

По сравнению с плацебо, эзетимиб/симвастатин 10/40 мг несущественно снизил риск ОСП. Первичный исход наблюдался у 333 пациентов (35,3 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 355 пациентов (38,2 %) в группе плацебо (отношение риска в группе эзетимиба/симвастатина 0,96; 95 % доверительный интервал от 0,83 до 1,12; р = 0,59). Замена аортального клапана была проведена у 267 пациентов (28,3 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 278 пациентов (29,9 %) в группе плацебо (отношение риска 1,00; 95 % ДИ, от 0,84 до 1,18; р = 0,97). Меньше пациентов имели ишемические сердечно-сосудистые события в группе эзетимиба/симвастатина (n = 148), чем в группе плацебо (n = 187) (отношение риска, 0,78; 95 % ДИ, от 0,63 до 0,97; p = 0,02), главным образом из-за меньшего количества пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии.

Рак наблюдался чаще в группе эзетимиба/симвастатина (105 против 70, р = 0,01). Клиническая значимость этого наблюдения является неопределенной, поскольку в исследовании SHARP большее количество пациентов с любым впервые выявленным раком (438 в группе эзетимиба/симвастатина и 439 в группе плацебо) не отличались. Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любой новой злокачественной опухолью (853 в группе эзетимиба/симвастатина и 863 в группе симвастатина) существенно не отличалась, и поэтому поиск результатов исследования SEAS не может быть подтвержден исследованием SHARP или IMPROVE-IT.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1 - 2 часа для эзетимиба-глюкуронида и через 4 - 12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкоронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88 - 92% соответственно.

Метаболизм. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови, и составляют примерно 10 - 20 % и 80 - 90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Выведение. После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов следы радиоактивности в плазме крови не обнаруживались.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика эзетимиба похожа у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных по применению детям в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт у детей и подростков включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеринемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18 - 45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность

После однократного приема 10 мг эзетимиба значение средней площади под кривой «концентрация - время» (АUC) для общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5 - 6 баллов по шкале Чайлда-Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7 - 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) значение AUC для общего эзетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC для общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

У одного пациента в этом исследовании (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме крови общего эзетимиба немного выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия

Эзетимиб в комбинации с ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) (статин) показан как вспомогательная терапия к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапии только статином недостаточно.

Монотерапия эзетимибом показана как вспомогательная терапия к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, для которых применение статина является нецелесообразным или существует его непереносимость.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Эзетимиб показан для уменьшения риска сердечно-сосудистых событий (см. раздел «Фармакодинамика») у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе при добавлении к текущей терапии статинами или применении одновременно со статином.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

Эзетимиб в комбинации со статином показан как вспомогательная терапия к диете для пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например аферез ЛПНП).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

Эзетимиб показан как вспомогательная терапия к диете для пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

При одновременном приеме эзетимиба с любым статином следует ознакомиться с инструкцией по применению для этого конкретного лекарственного средства.

Совместная терапия эзетимиба с любым статином противопоказана в период беременности или кормления грудью.

Применение эзетимиба в комбинации с любым статином противопоказано пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или невыясненными длительными повышениями уровней сывороточных трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолана. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.

Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться. Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и эзетимиб, врачи должны быть проинформированы о возможном риске возникновения холелитиаза и заболевания желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повысило общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали.

Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, нельзя исключить.

Статины. Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было выявлено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза эзетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других лекарственных средств, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, которые получали только эзетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от уменьшения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводили. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом пациентами, принимающими циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина.

Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не имело значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. Если эзетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом проверять МНО.

Дети. Исследования взаимодействия проводились у взрослых.

Особенности по применению

При одновременном приеме эзетимиба с любым статином следует ознакомиться с инструкцией по применению для этого конкретного лекарственного средства.

Ферменты печени

В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, получающих эзетимиб со статинами, наблюдались последовательные повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше верхней границы нормы [ВГН]). При приеме комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и согласно рекомендациям относительно статина.

В улучшенном сокращении результатов: международное исследование эффективности Віторіну (IMPROVE-IT), 18144 пациенты с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приема езетимібу/симвастатина 10/40 мг ежедневно (n = 9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n = 9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота последовательного повышения трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составляла 2,5% для эзетимиба/симвастатина и 2,3% для симвастатина.

В контролируемом клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620), (