Инструкция Липримар таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер №30
Состав
действующее вещество: аторвастатин;
1 таблетка содержит аторвастатин кальция эквивалентно 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг аторвастатина;
вспомогательные вещества: кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е 171), тальк); эмульсия симетикона (симетикон, эмульсиеобразующий стеарат, загуститель, кислота бензойная, кислота сорбиновая).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые, круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «10», «20», «40» или «80» с одной стороны и «ATV», «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» - с другой для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Липримар® представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат - начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.
Липримар® является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.
В экспериментальных моделях у животных Липримар® снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар® также уменьшает продуцирование ЛПНП и количество этих частиц.
Липримар®, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Всасывание. Липримар® быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата Липримар®. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, учитывая показатели Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является подобным при приеме препарата Липримар® как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Средний объем распределения препарата Липримар® составляет примерно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, что составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Липримар® способен проникать в грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Метаболизм. Липримар интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом Липримар®. Примерно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата Липримар® цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенными концентрациями препарата Липримар® в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Экскреция. Липримар® и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата Липримар® из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.
Особые популяции пациентов
Пациенты пожилого возраста. Концентрация препарата Липримар® в плазме выше (примерно 40 % для Cmax и 30 % для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).
Дети. Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренсу у взрослого человека при масштабировании аллометрично по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании.
Пол. Концентрация препарата Липримар® в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по показателю Cmax и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Липримар® у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата Липримар® в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата Липримар®, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Липримар® в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда - Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда - Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).
Исследование взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, OATP1B1 и OATP1B3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.
Таблица 1
Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина
| Одновременно применяемые препараты и режим дозирования |
Аторвастатин |
|
|
| Доза (мг) |
Соотношение
AUC& |
Соотношение
Cmax& |
|
| #Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза |
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней |
8,69 |
10,66 |
| #Типранавир 500 мг дважды в сутки/ ритонавир 200 мг дважды в сутки, 7 дней |
10 мг разовая доза |
9,36 |
8,58 |
| #Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней |
10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней |
8,28 |
22,00 |
| #Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней |
20 мг разовая доза |
7,88 |
10,60 |
| #, ‡Саквинавинавир 400 мг дважды в сутки/ ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней |
40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней |
3,93 |
4,31 |
| #Елбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней |
10 мг разовая доза |
1,94 |
4,34 |
| #Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней |
40 мг разовая доза |
2,12 |
1,70 |
| #Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней |
80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней |
4,54 |
5,38 |
| #Дарунавир 300 мг дважды в сутки/ ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней |
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней |
3,45 |
2,25 |
| #Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня |
40 мг разовая доза |
3,32 |
1,20 |
| Летермовір 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней |
20 мг разовая доза |
3,29 |
2,17 |
| #Фосампренавир 700 мг дважды в сутки/ ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней |
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней |
2,53 |
2,84 |
| #Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней |
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней |
2,30 |
4,04 |
| #Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней |
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней |
1,74 |
2,22 |
| #Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* |
40 мг 1 раз в сутки |
1,37 |
1,16 |
| Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней |
40 мг 1 раз в сутки |
1,51 |
1,00 |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней |
10 мг 1 раз в сутки |
1,33 |
1,38 |
| Амлодипин 10 мг, разовая доза |
80 мг 1 раз в сутки |
1,18 |
0,91 |
| Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели |
10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель |
1,00 |
0,89 |
| Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели |
40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель |
Не применяется |
0,74** |
| Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней |
10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней |
0,66 |
0,67 |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней |
10 мг в течение 3 дней |
0,59 |
1,01 |
| #Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † |
40 мг 1 раз в сутки |
1,12 |
2,90 |
| #Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † |
40 мг 1 раз в сутки |
0,20 |
0,60 |
| #Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней |
40 мг 1 раз в сутки |
1,35 |
1,00 |
| #Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней |
40 мг 1 раз в сутки |
1,03 |
1,02 |
| #Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней |
40 мг 1 раз в сутки |
2,32 |
2,66 |
& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).
# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
* Сообщалось о больших повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Сmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или более).
** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 ч после применения дозы.
† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.
Таблица 2
Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств
| Аторвастатин |
Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования |
|
|
| Препарат/доза (мг) |
Соотношение
AUC |
Соотношение
Cmax |
|
| 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней |
Антипирин 600 мг однократно |
1,03 |
0,89 |
| 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней |
#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней |
1,15 |
1,20 |
| 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней |
Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца
- норэтистерон 1 мг
- этинилэстрадиол 35 мкг
|
1,28
1,19 |
1,23
1,30 |
| 10 мг раз в сутки |
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней |
1,08 |
0,96 |
| 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней |
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней |
0,73 |
0,82 |
| 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней |
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней |
0,99 |
0,94 |
# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Применение препарата Липримар® клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином.
Показания
Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых
Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Липримар® показан для:
уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
уменьшение риска возникновения инсульта;
уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.
Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Липримар® показан для:
уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
уменьшение риска возникновения инсульта.
Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Липримар® показан для:
уменьшения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;
уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
уменьшение риска возникновения стенокардии.
Гиперлипидемия
У взрослых пациентов
Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
У детей
Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:
a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:
в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.
Противопоказания
Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Беременность.
Лактация.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Препарат Липримар® является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни препарата Липримар® в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию препарата Липримар® и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Таблица 3
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза во время применения препарата Липримар®
| Циклоспорин или гемфиброзил или гемфиброзил |
|
| Клиническое влияние |
Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении препарата Липримар® и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с препаратом Липримар®. |
| Меры предосторожности |
Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с препаратом Липримар®. |
| Противовирусные средства |
|
| Клиническое воздействие |
Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении препарата Липримар® со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортерами (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, и/или OAT2) (см. раздел «Фармакологические свойства») Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с препаратом Липримар®. |
| Меры |
Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с препаратом Липримар®.
У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить пользу/риск одновременного применения с аторвастатином.
У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, елбасвір + гразопревір или летермовір, доза препарата Ліпримар® не должна превышать 20 мг.
У пациентов, получающих нелфинавир, доза препарата Липримар® не должна превышать 40 мг (см. раздел «способ применения и дозы»).
Следует оценить пользу/риск одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с препаратом Липримар®.
Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и во время увеличения дозы любого препарата. |
| Примеры |
Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, елбасвир + гразопревир, летермовір, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир. |
| Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики |
|
| Клиническое воздействие |
Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении препарата Липримар® с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеры (см. раздел «Фармакологические свойства»). |
| Мероприятия |
У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза препарата Липримар® не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить пользу/риск одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с препаратом Липримар®. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. |
| Примеры |
Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол. |
| Ниацин |
|
| Клиническое влияние |
Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сут ниацина) с препаратом Липримар®. |
| Мероприятия |
Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с препаратом Липримар® повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. |
| Фибраты (кроме гемфиброзила) |
|
| Клиническое влияние |
Применение фибратов в качестве монотерапии может вызвать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с препаратом Липримар®. |
| Меры предосторожности |
Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с препаратом Липримар® повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. |
| Колхицин |
|
| Клиническое воздействие |
Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза во время одновременного применения колхицина с препаратом Липримар®. |
| Меры |
Следует взвесить пользу/риск одновременного применения колхицина с препаратом Липримар®. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. |
| Грейпфрутовый сок |
|
| Клиническое воздействие |
Потребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в день), может привести к увеличению уровня аторвастатина в плазме и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. |
| Меры предосторожности |
Следует избегать потребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день), во время применения препарата Липримар®. |
Таблица 4
Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию препарата Липримар®
| Рифампицин |
|
| Клиническое воздействие |
Одновременное применение препарата Липримар® с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение препарата Липримар® после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. |
| Меры |
Рекомендуется одновременное применение препарата Липримар® и рифампицина. |
Таблица 5
Влияние препарата Липримар® на другие лекарственные средства
| Пероральные контрацептивы |
|
| Клиническое воздействие |
Одновременное применение препарата Липримар® и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). |
| Меры |
Следует учитывать этот факт, выбирая пероральный контрацептив для пациентов, принимающих Липримар®. |
| Дигоксин |
|
| Клиническое воздействие |
При одновременном применении многократных доз препарата Липримар® и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются (см. раздел «Фармакологические свойства»). |
| Меры |
Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. |
Дилтиазема гидрохлорид.
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин.
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Антациды.
Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.
Колестипол.
Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.
Азитромицин.
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспорта.
Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовір) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).
Эзетимиб.
Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидовая кислота.
При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) на сегодня неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.
Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).
Другие лекарственные средства.
Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.
Особенности по применению
Миопатия и рабдомиолиз и рабдомиолиз
Препарат Липримар® может вызвать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз за верхнюю границу нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая Липримар®.
Факторы риска развития миопатии
Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и более, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы препарата Липримар® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Меры для уменьшения риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращения такого риска
Экспозиция препарата Липримар® может увеличиваться за счет взаимодействия с другими лекарственными средствами из-за ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/OATP1B3] и гликопротеин P [P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с препаратом Липримар® циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозировки препарата Липримар® рекомендуются пациентам, которые принимают определенные противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, преобладает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, принимающим Липримар® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует прекратить прием препарата Липримар®, если наблюдается заметно повышенный уровень КK или диагностирована миопатия или есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены препарата Липримар®. Следует временно отменить Липримар® пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).
Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы препарата Липримар®. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой непонятной боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.
Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазы; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.
Нарушение функции печени
Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших Липримар® во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.
Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Липримар® в меньших дозах.
Перед тем как начинать терапию препаратом Липримар®, рекомендуется получить результаты анализов по ферментам печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Липримар® следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.
Липримар® следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Липримар® противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).
Эндокринная функция
Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе препарата Липримар®.
Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Липримар® не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет ли на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при о
