Метотрексат-это антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита и хронического полиартрита, и в какой степени вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.
Фармакокинетика.
Абсорбция
После перорального применения метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При введении в низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м² площади поверхности тела) метотрексат имеет среднюю биодоступность примерно 70%, хотя возможны значительные меж- и внутрипредметные изменения (25-100%). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение показало подобную биодоступность.
Распределение
Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут содержаться в течение недель или месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата; при применении в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата (концентрация в пределах от 4 до 7 мкг/мл). Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.
Метаболизм
Примерно 10% принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.
Выведение
Экскреция метотрексата происходит в основном в неизмененной форме, прежде всего почками, путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальце. Примерно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.
В случае почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности, то нет данных об уменьшении скорости выведения.
Данные доклинического исследования безопасности
Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проходит через плацентарный барьер у крыс и обезьян. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку исследования у грызунов не показали никаких доказательств канцерогенности, то метотрексат нельзя классифицировать по канцерогенности для человека. Исследования хронической токсичности на животных показали токсическое действие в виде поражения желудочно-кишечного тракта, миелосупрессии и гепатотоксичности.
Показания к применению
- Лечение активного ревматоидного артрита у взрослых.
- Лечение полиартритных форм активного ювенильного идиопатического артрита в тяжелой форме у подростков и детей в возрасте от 3-х лет в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
- Лечение тяжелых форм псориаза с потерей трудоспособности в случае недостаточной эффективности традиционных видов терапии, таких как фототерапия, ПУВА и применение ретиноидов, а также лечение тяжелых форм псориатического артрита у взрослых пациентов.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.
- Тяжелые нарушения функции печени (уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Злоупотребление алкоголем.
- Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Ранее выявленные нарушения со стороны кроветворной системы (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
- Тяжелые, острые или хронические инфекции (туберкулез, ВИЧ или другие синдромы иммунодефицита).
- Стоматит, язвы в ротовой полости и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме.
- Период беременности или кормления грудью (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
- Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.
Особые меры безопасности
Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям утилизации цитотоксических лекарственных средств. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическим лекарственным средством Метортрит Ромфарм и/или принимать его (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Следует принимать меры предосторожности (пользоваться защитными перчатками и очками), чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.
Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал следует уничтожить в соответствии с требованиями утилизации цитотоксических препаратов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом в низких дозах, но только под тщательным медицинским наблюдением. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, в том числе и летальные исходы, неожиданное тяжелое угнетение костного мозга, апластическую анемию и желудочно-кишечную токсичность, при одновременном применении НПВП и высоких доз метотрексата. Если существуют такие факторы риска, особенно при нарушении функции почек, одновременное применение метотрексата и НПВП не рекомендуется.
L-аспаргиназа
При одновременном применении с метотрексатом антагонизирует его эффекты.
Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты
Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата. Поэтому за пациентами, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), следует установить пристальный контроль из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения Метортритом Ромфарм следует избегать употребления алкоголя.
Подобный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств (например, лефлуномида, метамизола). При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.
Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.
Пероральные антибиотики
Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.
Антибиотики
Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в единичных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.
Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг
При сопутствующей терапии препаратами, которые могут проявлять побочные эффекты на костный мозг (такими как производные амидопирина, фенитоин, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.
Препараты, которые вызывают дефицит фолатов
При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме.
Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата.
Другие противоревматические препараты
Комбинированное применение с другими противоревматическими препаратами (например, с солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) мало исследовано, поэтому нельзя исключать усиление токсических эффектов метотрексата.
Сульфасалазин
Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.
Ингибиторы протонной помпы
При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола, лансопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор. Необходима осторожность, особенно при лечении пациентов с нарушениями функции почек.
Напитки, содержащие кофеин, теофиллин
Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина, поэтому уровень теофиллина в крови следует контролировать при включении метотрексата к терапии.
Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.
Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом, противосудорожными лекарственными средствами (снижается уровень метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).
Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты замещают метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность (непрямое увеличение дозы).
Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и НПВП
Пробенецид и слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Меркаптопурин
Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение может потребовать корректировки дозы.
Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.
Применение оксида азота потенцирует влияние метотрексата на метаболизм фолатов и приводит к повышенной токсичности, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция. Следует избегать одновременного применения метотрексата и оксида азота.
Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.
В случае одновременного применения с другими цитостатическими препаратами клиренс метотрексата может снижаться.
При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.
За счет возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Особенности применения
Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно, и установить фиксированный день недели как день инъекции. Врач должен указать день приема на рецепте. Следует проинформировать пациентов о важности соблюдения схемы лечения 1 раз в неделю и о том, что ошибочный прием рекомендуемой дозы ежедневно приводил к летальной токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).
Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, который имеет соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами.
Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках (включая ранние признаки и симптомы токсического действия), связанные с применением Метортрита Ромфарм, и о рекомендуемых мерах безопасности.
Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций (включая регулярное проведение лабораторных тестов).
После отмены метотрексата не всегда полностью исчезают побочные эффекты, которые возникли после его применения.
Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функции костного мозга.
Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Также лечение препаратом может вызвать нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в течение периода его приема, эти эффекты имели обратимый характер после прекращения лечения.
Тератогенность - репродуктивный риск
Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и пороки развития у плода. Соответственно, врач должен предупредить пациентов (женщин и мужчин) репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено до применения метотрексата. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать о возможности консервации спермы до начала лечения.
При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок нужно немедленно промыть большим количеством воды.
Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности
При псориазе
Из-за риска возникновения серьезных токсических реакций (которые могут быть летальными) метотрексат следует применять только тем пациентам, которые имеют тяжелый, рефрактерный псориаз и не реагируют должным образом на другие виды терапии.
Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва
Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулез и гепатит с целью их исключения.
В процессе лечения метотрексатом (в течение двух первых недель - 1 раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, - по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить нижеуказанные исследования. Пациентов, особенно пожилого возраста, следует обследовать на наличие ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени.
1. Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.
2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов.
Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих осложнений, угрожающих жизни, могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Сообщалось о мегалобластной анемии, особенно во время длительного лечения у пациентов пожилого возраста. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид).
При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.
3. Функциональные печеночные пробы.
Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в процессе лечения или развивается любая патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым.
Зарегистрированы сообщения о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13-20 %. Стойкое увеличение активности печеночных ферментов и/или уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови может свидетельствовать о выраженной гепатотоксичности.
Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз имеющийся фиброз печени можно определить только по результатам гистологического анализа, реже - имеющийся цирроз печени.
По ревматологическим показаниям нет никаких доказательств, подтверждающих использование биопсий печени для мониторинга гепатотоксичности. Для больных псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии является противоречивой. Нужны дальнейшие исследования, чтобы установить, могут ли серийные тесты на химию печени или пропептид коллагена III типа достаточно выявить гепатотоксичность. Эта оценка должна отличать пациентов без каких-либо факторов риска и пациентов с факторами риска, например чрезмерное предыдущее употребление алкоголя, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, история заболеваний печени, семейный анамнез наследственных нарушений печени, сахарный диабет, ожирение и предыдущий контакт с гепатотоксичными лекарственными средствами или химикатами и длительное лечение метотрексатом или кумулятивные дозы 1,5 г и более.
В случае постоянного повышения уровня ферментов, связанных с печенью, следует учитывать уменьшение дозы или прекращения терапии.
Из-за потенциально токсического действия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не является действительно необходимым, а также следует избегать употребления алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нужно проводить тщательный мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид). Подобный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.
Особая осторожность требуется при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.
Применение метотрексата может вызвать развитие острого или хронического гепатита, фиброз, цирроз, но чаще всего только после длительного применения. Обычно наблюдается повышение уровня печеночных ферментов. Чаще это является временным и бессимптомным и не является признаком развития заболеваний печени.
Метотрексат может вызвать реактивацию гепатита В или ухудшение инфекции гепатита С, что в отдельных случаях приводило к летальному исходу. Некоторые случаи реактивации гепатита В возникали после прекращения терапии метотрексатом. Следует проводить клинические и лабораторные исследования для оценки уже имеющихся заболеваний печени у пациентов, имеющих в анамнезе вирус гепатита В или С. Как результат, применение метотрексата таким пациентам может быть противопоказано.
4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшение дозы препарата. Если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, не следует проводить дальнейшее лечение метотрексатом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо уменьшить дозу и тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное действие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется одновременное применение метотрексата с НПВП. Лечение метотрексатом может привести к ухудшению показателей работы почек с увеличением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.
5. Исследование дыхательной системы.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости проводить исследование функции легких. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зафиксированы летальные случаи. Типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке, лихорадка, а также наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при появлении стойкого кашля или одышки.
Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.
В таких случаях метотрексат следует отменять и тщательно обследовать больного для исключения вероятности развития инфекции и опухолей (включая рентгенографическое обследование органов грудной клетки). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не возобновляется.
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми.
Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата.
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью и наблюдались при применении метотрексата во всех терапевтических дозах (в том числе в низкой дозе - по 7,5 мг/неделю).
В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.
Пациентам с нарушениями функции легких следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации.
6. Действие на иммунную систему.
Вследствие действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом из-за повышенного риска заражения.
Новообразования
Сообщали о случаях развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается. Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата.
Нарушения, являющиеся причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое воздействие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов.
Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое воздействие метотрексата может быть необратимым.
Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход из-за перфорации стенки кишечника.
В случае рвоты с кровью, наличия стула черного цвета или наличия в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата. Прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, может замаскировать симптомы дефицита витамина В12, особенно у взрослых в возрасте от 50 лет. Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или постоянного применения метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексата (так называемые реакции памяти). Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата.
Метотрексат не рекомендован к применению детям в возрасте до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Сообщали о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам.
Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободен от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин и мужчин
В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Пациентам репродуктивного возраста (и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфарм (см. раздел «Особенности применения»).
Неизвестно, есть ли метотрексат в сперме. Исследованиях на животных показали, что метотрексат является генотоксическим, так что риск генотоксического воздействия на сперматозоиды нельзя полностью исключить. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске возникновения пороков развития или выкидыша после приема отцом метотрексата с низкой дозой (менее 30 мг в неделю). Что касается более высоких доз, недостаточно данных для оценки рисков возникновения пороков развития или выкидыша.
Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или в течение 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфарм.
Беременность
Применение метотрексата противопоказано в период беременности по неонкологическим показаниям (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).
Если женщина забеременела во время лечения метотрексатом или в период 6 месяцев после этого, следует предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного воздействия на ребенка, связанную с лечением, и провести ультрасонографическое обследование для подтверждения нормального развития плода.
В исследованиях на животных метотрексат обнаружил репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра беременности. Метотрексат оказывает тератогенное действие у человека; сообщалось, что это может вызвать смерть плода и/или врожденные пороки (например, черепно-лицевую, сердечно-сосудистую, центральной нервной системы и пороки развития конечностей).
Метотрексат-это мощный тератоген человека, что повышает риск возникновения самопроизвольных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития в случае применения препарата во время беременности.
- Сообщалось о спонтанных абортах у 42,5% беременных женщин, которым применяли терапию метотрексатом в низких дозах (менее 30 мг / неделю) по сравнению с 22,5% пациенток, получавших терапию другими препаратами.
- Основные врожденные дефекты возникли у 6,6% новорожденных, матерям которых проводили лечение метотрексатом с низкой дозой (менее 30 мг / неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% новорожденных у пациентов, принимавших другие препараты.
Недостаточно данных о влиянии метотрексата во время беременности в дозировке более 30 мг/неделю, однако ожидаются более высокие показатели спонтанных абортов и врожденных пороков развития.
Сообщалось о нормальной беременности, при условии отмены метотрексата до зачатия.
Период кормления грудью
Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать токсические эффекты у грудных детей, кормление грудью во время лечения метотрексатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если применение препарата в этот период необходимо, кормление грудью до начала лечения препаратом необходимо прекратить.
Фертильность
Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Метортрит Ромфарм имеет слабое влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы как утомляемость и спутанность сознания.
Способ применения и дозы
Назначать Метортрит Ромфарм могут только врачи, которые имеют опыт в применении метотрексата и которым известны все риски терапии этим лекарственным средством.
Важные предупреждения по дозировке Метортрита Ромфарм (метотрексата):
Метотрексат для лечения ревматоидного артрита, активного ювенильного идиопатического артрита, псориаза и псориатического артрита следует вводить 1 раз в неделю.
Метортрит Ромфарм следует
Характеристики
Характеристики
Аллергикам
С осторожностью
Беременным
Нельзя
Взрослым
Можно
Водителям
С осторожностью
Действующее вещество
Метотрексат
Детям
С 3-х лет
Диабетикам
С осторожностью
Дозировка
10 мг/мл
Количество в упаковке
1 шприц
Кормящим
Нельзя
Производитель
Ромфарм Компани
Способ применения
Инъекции
Страна производства
Румыния
Торговое название
Метортрит
Условия отпуска
За рецептом
Форма
Заранее заполненные шприцы
Отзывы
Нет отзывов о данном товаре.
Написать отзыв
Нет отзывов о данном товаре, станьте первым, оставьте свой отзыв.
Вопросы и ответы
Добавьте вопрос, и мы ответим в ближайшее время.
Задать вопрос
Добавьте вопрос, и мы ответим в ближайшее время.
Нет вопросов о данном товаре, станьте первым и задайте свой вопрос.
