Инструкция Метотрексат Эбеве раствор для инъекций 50 мг флакон 5 мл №1
Состав
действующее вещество: метотрексат;
1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;
вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства. Антиметаболиты антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ L01B А01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку скорость пролиферации злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.
Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите окончательно не установлен, возможно, он влияет на иммунные функции.
При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже намного выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.
Фармакокинетика.
Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.
Примерно 10% принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.
Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).
Примерно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.
У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.
Показания
Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве», раствор для инъекций 10 мг/мл применяется для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет.
Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве» в низких (разовая доза < 100 мг/м2 поверхности тела [ППТ]) и средне-высоких дозах (разовая доза 100-1000 мг/м2 [ППТ]) предназначен для лечения таких онкологических заболеваний:
злокачественные трофобластические опухоли (доброкачественная гестационная трофобластическая болезнь, хориокарцинома):
как монохимиотерапия для женщин группы низкого риска;
в комбинации с другими цитостатическими средствами для женщин группы высокого риска;
рак молочной железы:
в комбинации с другими цитостатическими средствами для адъювантной терапии после резекции опухоли или мастэктомии и для паллиативного лечения на поздней стадии;
рак головы и шеи:
для паллиативной монотерапии на стадии метастазирования или в случае рецидива;
неходжкинская лимфома:
для лечения неходжкинской лимфомы промежуточной или высокой степени злокачественности в комбинации с другими цитостатическими средствами;
острый лимфобластный лейкоз:
в рамках комплексных протоколов терапии в комбинации с другими цитостатическими средствами, для поддерживающей терапии в период становления ремиссии и для профилактики и терапии карциноматозного менингита.
Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве» в высоких дозах (разовая доза >1000 мг/м2 ППТ) предназначено для лечения таких онкологических заболеваний:
неходжкинская лимфома, которая преимущественно локализуется в области центральной нервной системы, до лучевой терапии;
острый лимфобластный лейкоз;
профилактика и терапия карциноматозного менингита.
Также Метотрексат «Эбеве», раствор для инъекций 10 мг/мл показан при следующих заболеваниях:
Лечение ревматоидного артрита.
Лечение псориаза, особенно распространенного псориаза, распространенного пустулезного псориаза, псориатического артрита или псориатических поражений ногтей.
Противопоказания
Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.
Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.
Заболевания печени вследствие хронического злоупотребления алкоголем или другие хронические заболевания печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин, см. раздел «Способ применения и дозы»).
Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
Иммунодефицит.
Злоупотребление алкоголем.
Нарушения со стороны системы крови в анамнезе.
Период беременности, если нет жизненно важного показания, или кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.
Особые меры безопасности
При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры (пользоваться защитными перчатками и очками) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорина. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.
Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.
В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Применение окиси азота («веселящего газа») может усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, стоматит и нейротоксичность при интратекальном введении. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция; одновременного применения метотрексата следует избегать.
L-аспарагиназа имеет антагонистическое влияние на метотрексат при их сопутствующем введении
Хворобомодифицирующие антиревматические препараты (ХМАРП) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не следует применять до и во время лечения метотрексатом в высоких дозах. Сопутствующее применение определенных НПВС и метотрексата в высоких дозах приводило к повышенным и устойчивым уровням метотрексата в сыворотке крови, что иногда приводило к летальному исходу в результате тяжелой гематологической (угнетение костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности.
По результатам исследований, НПВС, в т.ч. салициловая кислота, демонстрируют снижение канальцевой секреции метотрексата и возможное увеличение токсичности вследствие повышения уровня метотрексата. Таким образом, НПВС и метотрексат в низких дозах следует применять с осторожностью. При наличии таких факторов риска, как нарушение функции почек (даже в случаях предельных значений), сопутствующее применение НПВС не рекомендуется.
Повышенную токсичность метотрексата не изучали при одновременном применении с ХМАРП (например солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином), поэтому не следует исключать возникновение токсических эффектов.
Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и соответственно к косвенному повышению концентрации препарата в плазме. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.
Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов, например азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов и сульфасалазина. За состоянием пациентов, принимающих другие гепатотоксические препараты, следует тщательно наблюдать. Во время лечения метотрексатом употребление алкоголя следует избегать.
Из-за вытеснения метотрексата из связей с альбумином сыворотки крови такие лекарственные средства, как производные амидопирина, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, противозачаточные средства для перорального применения, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды, тетрациклины, транквилизаторы, сульфонилмочевины, пенициллины, пристинамицин и хлорамфеникол, могут повышать биодоступность метотрексата (опосредованное увеличение дозы), в результате чего повышается токсичность метотрексата. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при одновременном применении этих средств с метотрексатом.
Такие лекарственные средства, как парааминобензойная кислота, НПВС, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды и другие слабые органические кислоты, могут вызывать снижение канальцевой секреции с последующим повышением токсичности метотрексата, особенно в низких дозах. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при одновременном применении этих средств с метотрексатом.
Пенициллины и сульфонамиды в единичных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.
Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применять метотрексат с этим антибиотиком нужно под тщательным наблюдением.
Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.
Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, производные аминопиридина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в единичных случаях - острой панцитопении).
Препараты, которые вызывают дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующий прием фолиевой кислоты, а также витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные, может снижать эффективность терапии метотрексатом.
Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.
Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следовательно, следует проверять уровни теофиллина во время сопутствующего применения метотрексата.
Напитки, которые содержат кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться вследствие взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых рецепторах.
Одновременное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.
Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может привести к повышению уровней меркаптопурина в плазме крови. Следовательно, такое сопутствующее применение может потребовать коррекции дозировки.
Сообщалось о супрессии костного мозга и снижены концентрации фолатов при одновременном применении триамтерена и метотрексата.
При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.
При одновременном введении концентрата эритроцитов требуется специальное наблюдение за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузий метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.
В единичных случаях кортикостероиды вызывали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексата.
Высокие дозы кальция фолината могут негативно влиять на эффективность интратекально введенного метотрексата.
Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.
Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, из-за дополнительного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексата.
Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае злоупотребления алкоголем или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов.
При лечении метотрексатом пациентов, принимающих гематотоксические препараты (например метамизол), повышается риск развития тяжелых гематотоксических эффектов метотрексата.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).
При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.
В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Снижение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в дополнение к преднизону, винкристина и 6-меркаптопурина, также включала метотрексат в высокой дозе с кальция фолінатом как защитную терапию.
Введение прокарбазина во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.
Сопутствующая терапия цитарабином, вводимым внутривенно, с метотрексатом, вводимым интратекально, может повысить риск тяжелых неврологических побочных эффектов, таких как головная боль, паралич, кома, и эпизодов инсульта.
Повышение нефротоксичности может наблюдаться при комбинации высоких доз метотрексата с потенциально нефротоксичными препаратами (такими как цисплатин).
Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (иммунологические процедуры для оценки иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Метотрексат может повышать эффекты пероральных антикоагулянтов типа кумарина (аценокумарола, фенпрокумона), что приводит к увеличению протромбинового времени вследствие уменьшения распада производных кумарина.
Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации этого препарата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама нужно тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.
Амоксициллин
Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может привести к потенциальному повышению токсичности.
Особенности по применению
Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога.
Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности.
Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.
Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровней метотрексата в сыворотке крови.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.
Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.
Кровь и лимфатическая система
Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.
При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия.
Метотрексат не следует применять в случае наличия язвенной болезни или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).
После лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью или после применения лучевой терапии, что повлияло на функционирование костного мозга, следует учитывать нарушения работы костного мозга, а именно повышение чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным угнетением гемопоэтической системы. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.
В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкозных клеток).
Функция печени
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя.
Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдается стойкое повышение уровней печеночных ферментов, что обычно является временным и бессимптомным и не является предварительным признаком дальнейшего заболевания печени.
Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнения, или обострение гепатита C с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с гепатитом B или С в анамнезе следует проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации.
Особая осторожность нужна при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.
Функция почек
Из-за снижения экскреции метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Во время лечения метотрексатом функционирование почек может ухудшаться , что сопровождается увеличением уровней определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах.
Нарушения, которые приводят к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут потенцировать токсическое действие метотрексата за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом нужно прекратить до исчезновения симптомов.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нарушения, являющиеся причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое воздействие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое воздействие метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход из-за перфорации стенки кишечника.
В случае рвоты с примесью крови, черного цвета стула или наличия в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.
Нервная система
После внутривенного введения метотрексата у пациентов, которым проводилась краниальная лучевая терапия, наблюдалась лейкоэнцефалопатия.
Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительной краниальной лучевой терапии.
Есть данные, что комбинированное применение краниального облучения одновременно с интратекальным введением метотрексата повышает частоту развития лейкоэнцефалопатии (см. также раздел «Побочные реакции»).
После интратекального введения метотрексата следует наблюдать за пациентами для выявления признаков нейротоксичности (нарушение нервной системы, например менингит, транзиторный или постоянный паралич или энцефалопатия).
Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головной боли до паралича, комы и инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.
Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.
Функция легких
Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции легких.
Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и обнаруженный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасное и, возможно, летальное поражение. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие, как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью, и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7,5 мг/неделю). Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочной альвеолярное кровотечение при ревматологических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.
Токсическое воздействие на кожу.
Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.
Псориатические поражения могут обостряться после УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (рецидив побочных эффектов лучевой терапии).
Иммунная система
В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.
Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.
Новообразования
У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
В случае проведения лучевой терапии на фоне приема метотрексата повышается риск некроза мягких тканей или костей.
Препараты фолиевой кислоты
Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение активности печеночных ферментов).
Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.
Рекомендуемые исследования и меры предосторожности
Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, анализ на выявление гепатита (A, B, C) а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. В случае подозрения на заболевание легких (например, интерстициальная пневмония) следует проводить проверку функции легких, особенно в случае наличия результатов предварительно проведенных анализов.
В зависимости от дозировки или примененного протокола терапии, необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата (см. также раздел «Передозировка»). Корректировка дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие плевральный выпот, асцит, дегидратацию, снижение рН мочи, обструкцию желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предыдущая терапия цисплатином, или пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск увеличения или медленного снижения уровней метотрексата в сыворотке крови. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.
У некоторых пациентов возможно также замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку ее увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.
При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м2 ППТ следует проводить защитную терапию кальция фолинатом. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии следует применять различные дозы кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.
Надлежащую защитную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Следовательно, следует контролировать уровни метотрексата минимум через 24, 48 и 72 часов и, в случае необходимости продолжать контролировать для определения продолжительности защитной терапии кальция фолінатом.
Во время терапии метотрексатом необходимо проводить полный анализ крови с дифференциальным анализом крови, включая подсчет тромбоцитов и лейкоцитов (ежедневно или еженедельно).
До начала комбинированной терапии, включая прием метотрексата в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующем протоколе лечения (лейкоциты: от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты: от 50000 до 100000/мкл).
Максимальное снижение уровня циркулирующих лейкоцитов, гранулоцитов нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5-13 дней после внутривенного введения метотрексата (феномен рикошета отмечается через 14-28 дней). Иногда регистрируют два максимальных снижения уровня лейкоцитов и гранулоцитов нейтрофилов, первое - через 4-7 дней, а второе - через 12-21 день с последующим феноменом рикошета.
Регулярно следует проводить функциональные почечные и печеночные пробы, а также анализ мочи.
Сообщали о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз, имеющийся фиброз возможно определить только по результатам гистологического анализа, или, реже, имеющийся цирроз печени.
Следует контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов, особенно при применении метотрексата в высоких дозах, на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.
Если есть признаки нарушения функции почек (например выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Лечение метотрексатом в высоких дозах следует проводить только, если уровни креатинина находятся в пределах нормы.
Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует уменьшить. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное действие на почки (в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения.
Во время проведения инфузии метотрексата следует контролировать секрецию мочи и pH мочи. Для снижения почечной токсичности и предупреждения развития почечной недостаточности при лечении высокими дозами метотрексата следует внутривенно вводить достаточное количество жидкости и подщелачивать мочу (рН мочи ≥ 7).
Ежедневно следует проводить обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
Следует проводить тщательный контроль состояния пациента в случае предыдущей интенсивной лучевой терапии, ухудшения общего состояния, а также у подростков или пациентов пожилого возраста.
Чаще следует проверять состояние в начале лечения, при коррекции дозы или в случае повышенного риска увеличения уровня метотрексата (например, дегидратация, нар
