Инструкция Мезакар SR таблетки пролонгированного действия 400 мг блистер №50
Состав
действующее вещество: карбамазепин (carbamazepine);
1 таблетка содержит карбамазепина 400 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон (PVP K 30), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета круглые таблетки с тиснением «C400» с одной стороны и крестообразной риской с другой.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Карбамазепин, действующее вещество препарата Мезакар® SR, в качестве противосудорожного средства эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) со вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов. Механизм действия карбамазепина выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Установлено, что главным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов. Противосудорожное действие препарата в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как антиманиакальный эффект может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.
При применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. Показано, что влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо отрицательным. Также отмечено положительное влияние карбамазепина на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.
Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях поскольку предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, препарат следует применять для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза препарат уменьшает диурез и чувство жажды.
Подтверждено, что как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).
Фармакокинетика
Всасывание.
После перорального приема карбамазепин почти полностью всасывается, но скорость абсорбции из таблеток является медленной и может различаться между различными формами выпуска препарата у разных пациентов. После разового приема препарата пролонгированного действия пиковая концентрация активного вещества (Сmax) в плазме крови достигается через 24 часа. Препарат пролонгированного действия демонстрирует примерно на 15 % меньшую биодоступность, чем обычные препараты карбамазепина, в связи со значительным снижением пиковых уровней в плазме, обусловленным длительным высвобождением той же дозы карбамазепина. Концентрации в плазме крови демонстрируют меньшие колебания, однако ауто-индукция карбамазепина происходит, как у обычных таблеток карбамазепина.
Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приема составляла 85-100 %. Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина (независимо от лекарственной формы). Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно), а также от состояния больного, дозы препарата и продолжительности лечения.
Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина может отличаться. Чтобы предупредить снижение эффекта препарата или риск появления эпилептических приступов на фоне его приема, следует избегать изменения лекарственных форм карбамазепина.
Распределение.
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20-30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60 % от его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает сквозь плацентарный барьер. При условии полной абсорбции карбамазепина мнимый объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.
Метаболизм.
Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты - 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, который обеспечивает биотрансформацию карбамазепина на карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. Вследствие этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногідроксилатних производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфатглюкуронозил-трансферазы (UGT2В7).
Выведение.
После однократного приема препарата внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приема препарата - в среднем 16-24 часов (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, индуцирующие ту же самую ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов.
Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 часов после разового перорального приема эпоксида.
После разового перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозы выводится с мочой, а 28% - с калом. Почти 2% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата и примерно 1% - в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.
Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.
Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина из расчета мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.
Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).
Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока нет.
Показания к применению
Эпилепсия:
сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные припадки; смешанные формы судорожных припадков.
Мезакар® SR можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.
Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения. Синдром алкогольной абстиненции. Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к карбамазепину и окскарбазепину или к подобным в химическом отношении лекарственных препаратов (например, трициклических антидепрессантов), или к любому другому компоненту препарата. Атриовентрикулярная блокада. Угнетение костного мозга в анамнезе. Печеночная порфирия (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе. Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксид-гидролазы с карбамазепином может вызвать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Соответственно, следует скорректировать дозу препарата Мезакар® SR и обеспечить контроль его уровней в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Соответственно, может возникнуть необходимость в корректировке дозы препарата Мезакар® SR
Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.
Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозировка препарата Мезакар® SR необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеуказанными препаратами.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.
Андрогены: даназол.
Антибиотики: макролидные антибиотики (например эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).
Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.
Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.
Противогрибковые средства: азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.
Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.
Противотуберкулезные препараты: изониазид.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например ритонавир).
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.
Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): циметидин, омепразол.
Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.
Антиагрегантные препараты: тиклопидин.
Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).
Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10, 11-эпоксида в плазме крови.
Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировка препарата Мезакар® SR необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Мезакар® SR принимать одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.
Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.
Может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар® SR при одновременном применении с нижеуказанными препаратами.
Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).
Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин.
Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Мефлохин может проявлять антагонистические свойства относительно противоэпилептического эффекта препарата Мезакар® SR. Соответственно дозу препарата Мезакар® SR необходимо откорректировать.
Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10, 11-эпоксида; необходимо контролировать концентрации карбамазепина в плазме крови.
Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов.
Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки следующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон, трамадол.
Антибиотики: доксициклин, рифабутин.
Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например варфарин, фенпрокоумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).
Антидепрессанты: бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Не рекомендуется использование препарата Мезакар® SR в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO). Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недели до введения препарата Мезакар® (а если позволяет клиническая ситуация - даже раньше).
Противорвотные: аперпитант.
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, фелбамат, ламотриджин, эсликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщали как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении и о единичных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях зобумовлювали спутанность сознания и даже кому.
Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, получающим лечение вориконазалом или интраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.
Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции). Существуют сообщения о снижении эффективности гормональных контрацептивов и возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда с карбамазепином одновременно применяли оральные контрацептивы. Таким пациенткам следует рекомендовать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или альтернативные негормональные методы контрацепции.
Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон.
Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения карбамазепином
При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, в случае одновременного применения карбамазепина и других противосудорожных средств (например, фенобарбитала).
Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.
Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.
Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Одновременное применение карбамазепина и перепаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации - даже при условии терапевтических уровней в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Не менее 8 недель должно пройти после окончания предыдущего лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременного лечения. Пациентов следует контролировать на предмет следующих нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).
Согласно литературным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса-Джонсона.
Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов (например панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.
Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.
Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.
Противопоказано взаимодействие.
Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, Мезакар® SR не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО (минимум за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).
Влияние на серологические исследования.
Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.
Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.
Особенности применения
Общие предостережения.
Мезакар®SR следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушениями метаболизма натрия, и пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.
Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.
Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста - о возможной активации спутанности сознания и тревожное возбуждение.
Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные сообщения свидетельствуют о том, что у пациентов с атипичными абсансами возможно усиление приступов.
Гематологические эффекты.
С применением карбамазепина связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Мезакар® SR. Общий риск для больных, не получавших терапии карбамазепином, составляет 4,7 человека/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 человека/1000000 в год - для развития апластической анемии.
Пациентов нужно проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомы возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу и нужно осуществлять постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Мезакар® SR необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® SR следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.
Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, (а также, возможно, количества ретикулоцитов, уровня гемоглобина и уровня железа в сыворотке крови).
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, которые включают токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1-6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно белой расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологические реакции (например ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием препарата Мезакар® SR следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика.
Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-В*1502
Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллели (HLA)-В*1502. Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 % до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет примерно 8 % в Тайланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % (на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии). В Корее и Индии распространенность данного аллеля среди населения составляет до 2 % и 6 % соответственно. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, а также среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения (1 %).
Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля по крайней мере с одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.
У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на присутствие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на присутствие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то лечение препаратом Мезакар® SR начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противоэпилептических препаратов. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.
Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев, обусловленных карбамазепином.
В настоящее время из-за отсутствия данных точно неизвестно, у всех ли лиц юго-восточного азиатского происхождения существуют риски.
Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от присутствия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.
Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЭН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЭН может развиваться по другим причинам. Ситуация подобна для носителей аллеля HLA-A*3101, которые получают лечение карбамазепином. У этих пациентов не обязательно возникает ССД/ТЭН, DRESS, AGEP или макуло-папулезная сыпь. Тем не менее, у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьезные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводили исследований относительно того, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных серьезных дерматологических реакций.
У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с HLA-А*3101
Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Мезакар® SR следует воздержаться.
Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (ССД/ТЭН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.
Распространенность этого аллеля может отличаться у разных этнических групп: около 2-5 % у населения Европы, около 10 % - у японцев. Распространенность аллеля составляет менее 5 % у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля HLA-A*3101 оценивается примерно до 6,7 % в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5 % до 12 %. Распространенность более 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике - Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).
Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля по крайней мере с одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.
Перед началом лечения препаратом Мезакар® SR у возможных носителей аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять карбамазепин у носителей данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю HLA-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.
Ограничения генетического скрининга
Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.
Другие дерматологические реакции.
Возможно также развитие преходящих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке карбамазепина, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких преходящих реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи при применении карбамазепина, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых кожных реакций.
Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая DRESS, множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолімфомою, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможны клинические проявления со стороны других органов (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).
Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи при применении карбамазепина, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).
