Инструкция Нувиджил таблетки 150 мг блистер №7
Состав
действующее вещество: армодафинил;
1 таблетка содержит армодафинила 50 мг или 150 мг, или 250 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, повидон К29/32, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства.
Таблетки по 50 мг: круглые, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и "205" с другой стороны;
таблетки по 150 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и "215" с другой стороны;
таблетки по 250 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и "225" с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропные препараты. Симпатомиметики центрального действия. Армодафинил.
Код АТХ N06B A13.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Армодафинил-это (R)-энантиомер модафинила, который является смесью 1:1 (R)- и (S)-энантиомеров.
Механизм, по которому армодафинил способствует поддержанию состояния бодрости, неизвестен. Армодафинил обладает фармакологическими свойствами, аналогичными модафинилу, согласно результатам исследований у животных и исследований in vitro. (R)- и (S)-энантиомеры оказывают одинаковое фармакологическое действие у животных.
Действие армодафинила и модафинила, что обусловливает поддержание состояния бодрости, подобно действию симпатомиметических средств, включая амфетамин и метилфенидат, хотя их фармакологический профиль отличается от профиля этих симпатомиметических аминов.
Армодафинил-это косвенный агонист дофаминовых рецепторов. Как армодафинил, так и модафинил in vitro связываются с переносчиком дофамина и подавляют обратный захват дофамина. Для модафинила эта активность была связана in vivo с ростом внеклеточных уровней дофамина в некоторых зонах мозга животных. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал дофаминовый переносчик (DAT), модафинил не вызывал состояния бодрости, что свидетельствует о том, что это действие зависит от DAT. Однако эффект содействия состоянию бодрости, обусловленный модафинилом, в отличие от эффекта амфетамина, у крыс не нивелировался антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом. Кроме того, ингибитор синтеза дофамина альфа-метил-п-тирозин блокирует действие амфетамина, однако не блокирует локомоторную активность, вызванную модафинилом.
Кроме эффекта бодрости и повышения локомоторной активности у животных, модафинил может оказывать психоактивное и эйфорическое действие, изменения настроения, ощущений, мышления и эмоций, типичные для других стимуляторов ЦНС у человека. Модафинил имеет подкрепляющие свойства, как это показывает самостоятельное применение препарата у обезьян, которых предварительно научили самостоятельно применять кокаин; модафинил был частично определен как подобный стимулятору.
Фармакокинетика.
После применения однократной и многократных пероральных доз армодафинил демонстрирует линейную, независимую от времени кинетику. Повышение системной экспозиции пропорционально в диапазоне доз от 50 до 400 мг. После 12 недель применения лекарственного средства не наблюдалось зависимого от времени изменения в кинетике. Очевидное равновесное состояние армодафинила достигалось после 7 дней применения. При равновесном состоянии системная экспозиция армодафинила в 1,8 раза превышает экспозицию после однократной дозы. Профили концентрация-время для (R)-энантиомера после применения однократной дозы 50 мг Нувиджила® или 100 мг препарата Modavigil® [модафинил, 1:1 смесь (R)- и (S)-энантиомеров] практически совпадали. Однако Cmax и AUC0-∞ армодафинила в равновесном состоянии были выше соответственно на 37 % и 70 % после приема 200 мг Нувиджилу® по сравнению с соответствующими значениями для модафинила после применения 200 мг модафинила вследствие более быстрого клиренса (S)-энантиомера (период полувыведения около 4 часов ) по сравнению с (R)-энантиомером.
Всасывание
Нувиджил® быстро всасывается после перорального применения. Абсолютную пероральную биодоступность определить не удалось из-за нерастворимости армодафинила в воде, что делает невозможным внутривенное введение.
Влияние пищи
Влияние пищи на пероральную биодоступность Нувиджила® считается минимальным; однако после приема пищи время достижения пиковой концентрации (Тмах) может увеличиться примерно на 2-4 часа. Поскольку удлинение Tmax также связано с более поздними повышенными концентрациями в плазме, прием пищи потенциально может влиять на начало и продолжительность фармакологического действия Нувиджила®.
Распределение
Нувиджил® имеет мнимый объем распределения примерно 42 л. Данные о связывании армодафинила с протеинами плазмы отсутствуют. Однако модафинил умеренно связывается с протеинами плазмы (около 60%), преимущественно с альбуминами. Потенциал взаимодействия Нувиджила® с лекарственными средствами, которые активно связываются с протеинами, считается минимальным.
Метаболизм
Данные in vitro и in vivo показывают, что армодафинил проходит гидролитическое дезаминирование, S-окисление и гидроксилирование ароматического кольца с последующей глюкуронидной конъюгацией гидроксилированных соединений.
Амидный гидролиз является единственным наиболее важным путем метаболизма, а второй по значению - это образование сульфона через цитохром P450(CYP)3A4/5. Другие продукты окисления in vitro образуются слишком медленно, чтобы определить ответственные за них ферменты. Только два метаболита достигают значительной концентрации в плазме [(R)-модафинила кислота и модафинила сульфон].
Данные о распределении, метаболизме и выведении Нувиджила® отсутствуют. Однако модафинил элиминируется преимущественно путем метаболизма в печени, и менее 10% исходного соединения выделяется с мочой. Через 11 дней после применения дозы определяли 81% исходной радиоактивности, преимущественно в моче (80% по сравнению с 1% в кале).
Выведение
После перорального применения Нувиджила® армодафинил показывает очевидное моноэкспоненциальное снижение пиковых плазматических концентраций. Очевидный конечный t1/2 составляет около 15 часов. Пероральный клиренс Нувиджила® составляет приблизительно 33 мл/мин.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетику армодафинила у детей не исследовали.
Возраст
В клиническом исследовании системная экспозиция армодафінілу была примерно на 15 % выше у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет, N=24), что соответствовало примерно на 12 % более низком пероральном клиренса (CL/F), по сравнению с младшими субъектами (в возрасте 18-45 лет, N=25). Системная экспозиция армодафинила кислоты (метаболита) была выше примерно на 61% и 73% соответственно для Cmax и AUC0-∞ по сравнению с младшими субъектами. Системная экспозиция сульфонового метаболита была примерно на 20% ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами. Анализ подгрупп субъектов пожилого возраста показал, что субъекты пожилого возраста ≥ 75 лет и 65-74 лет имели более низкий пероральный клиренс соответственно примерно на 21% и 9% против младших субъектов. Среднее количество в крови было примерно на 10% выше у субъектов 65-74 лет (N=17) и на 27% выше у субъектов ≥ 75 лет (N=7) по сравнению с младшими субъектами. Эти изменения не считаются клинически значимыми для пациентов пожилого возраста, однако, поскольку некоторые старшие пациенты имеют более высокую среднюю концентрацию армодафинила в крови, для них следует рассмотреть применение более низких доз.
Пол
Популяционный анализ фармакокинетики не свидетельствует о влиянии пола на фармакокинетику армодафинила.
Расовая принадлежность
Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику армодафинила не изучалось.
Нарушение функции почек
В исследовании разовой дозы 200 мг модафинила тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 20 мл/мин) не влияла значимо на фармакокинетику модафинила, однако экспозиция модафинила кислоты (метаболита) выросла в 9 раз. Существует недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми расстройствами почек.
Нарушение функции печени
Пероральный клиренс модафинила был снижен примерно на 60% у пациентов с циррозом печени (класс B или C по Чайлдом - Пью), а концентрация равновесного состояния была вдвое выше показателей у обычных пациентов. Соответственно, дозу Нувиджилу® пациентам с тяжелыми расстройствами печени следует снижать (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения"). Существует недостаточно данных о применении Нувиджила® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени.
Клинические исследования
Эффективность Нувиджилу® для улучшения состояния бодрости была установлена при таких расстройствах: синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС), нарколепсия и хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе (ХПСПР).
Для каждого клинического исследования параметром статистической значимости считали значение р ≤ 0,05.
Синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС)
Эффективность Нувиджилу® для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью вследствие СОАГС была установлена в 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях параллельных групп амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений сна (ICSD) для СОАГС (которые также соответствовали критериям Американской психиатрической ассоциацииDSM IV-TR).
В первом исследовании 3021 в целом 395 пациентов с СОАГС рандомизировали для получения Нувиджила® 150 мг/сут, Нувиджила® 250 мг/сут или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувиджил®, показали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по измерению ТПБ (теста поддержания состояния бодрости) при последнем визите.
Во втором исследовании 3025 263 пациента с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджила® 150 мг/сут или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувиджил®, обнаружили статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям ТПБ.
Во всех исследованиях Нувиджил® не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.
Нарколепсия
Эффективность Нувиджила® для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с нарколепсией, установили в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании параллельных групп у амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений сна при нарколепсии. Всего 196 пациентов рандомизировали для получения Нувиджила® 150 мг/сут или 250 мг/сут, или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувиджил®, обнаружили статистически значимое улучшение способности сохранять состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям ТПБ.
Нувиджил® не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.
Хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе (ХПСПР)
Эффективность Нувиджила® для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с ХПСПР, показали в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании параллельных групп. Всего 254 пациента с ХПСПР были рандомизированы для получения Нувиджила® 150 мг/сут или плацебо. Нувиджил® не влиял на дневной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.
Показания
- Для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью при синдроме обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (как дополнение к терапии методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапии));
- для лечения чрезмерной сонливости, связанной с умеренным и тяжелым хроническим нарушением сна (вследствие расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе, когда нефармакологические вмешательства являются неуспешными или нецелесообразными;
- для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной дневной сонливостью, связанной с нарколепсией.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к модафинилу, армодафинилу или к любым другим компонентам препарата;
- лекарственное средство противопоказано беременным, женщинам, планирующим беременность, и женщинам, которые могут забеременеть (которые не используют эффективные средства контрацепции, см. раздел "Особенности применения. Эмбриофетальная токсичность").
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Результаты in vitro показали, что армодафинил слабо индуцирует активность CYP1A2 и, возможно, CYP3A в зависимости от концентрации и обратимо ингибирует активность CYP2C19. In vivo армодафинил индуцирует CYP2B6. Армодафинил не влияет на другие ферменты CYP. Исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом P-гликопротеина.
Потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют изоферменты цитохрома Р450 или метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 и другими печеночными ферментами
Существование многочисленных путей метаболизма армодафинила, а также тот факт, что метаболический путь, не связанный с CYP, является наиболее быстрым в метаболизме армодафинила, свидетельствуют, что существует низкая вероятность значительного влияния на общий фармакокинетический профиль Нувиджилу® вследствие ингибирования CYP при одновременном применении других лекарственных средств.
Однако из-за частичного участия ферментов CYP3A в метаболической элиминации армодафинила одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5 (например карбамазепина, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампина и препаратов зверобоя) или ингибиторов CYP3A4/5 (например ингибиторов протеазы; ритонавира, индинавира, нелфинавира, саквинавира; кларитромицина, эритромицина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, нефазодона, дилтиазема и верапамила) может изменять концентрацию армодафинила в плазме.
Потенциал Нувиджила®изменять метаболизм других лекарственных средств путем индукции или угнетения ферментов
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4/5
Данные in vitro показали, что метаболит армодафинила модафинила сульфон является слабым индуктором активности CYP3A. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 250 мг привело к снижению системной экспозиции мидазолама на 32 % после однократной пероральной дозы 5 мг и на 17 % после однократной внутривенной дозы 2 мг. Соответственно, уровень в крови и эффективность лекарственных средств, которые являются субстратами ферментов CYP3A (например стероидных контрацептивов, циклоспорина, мидазолама и триазолама), может снизиться после начала одновременного применения Нувиджилу®, а следовательно, может потребоваться коррекция дозы.
В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджилу® 250 мг с карбамазепином 400 мг/сут привело к снижению средней системной экспозиции карбамазепина примерно на 25 %. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина при одновременном применении с Нувиджилом®, особенно в начале или при прекращении одновременного применения этих лекарственных средств.
В отдельном клиническом исследовании одновременный прием Нувиджила® 250 мг с кветиапином в суточной дозе 300-600 мг привел к снижению средней системной экспозиции кветиапина примерно на 29%. Корректировать дозу не нужно.
При приеме с Нувиджилом® уровни циклоспорина в крови могут снизиться. При одновременном приеме этих лекарственных средств следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и проводить соответствующую коррекцию дозы циклоспорина.
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2
Результаты in vitro показали, что армодафинил и его метаболит модафинила сульфон являются слабыми индукторами CYP1A2 в зависимости от концентрации. Однако в клиническом исследовании, в котором применяли как маркерный субстрат кофеин, не выявлено значимого влияния на активность CYP1A2.
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C19
Данные in vitro показали, что армодафинил и еще в большей степени его метаболит модафинила сульфон являются обратимыми ингибиторами активности CYP2C19. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 400 мг приводило к 40% рост экспозиции омепразола после однократной пероральной дозы 40 мг в результате умеренного угнетения активности CYP2C19. Следовательно, может потребоваться снижение дозы некоторых лекарственных средств, которые являются субстратами CYP2C19 (например фенитоина, диазепама, пропранолола, омепразола, эзомепразола и кломипрамина) при одновременном применении с Нувиджилом®.
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2B6
Данные in vitro показали, что рацемический модафинил является слабым индуктором активности CYP2B6 в зависимости от концентрации.
Взаимодействие с лекарственными средствами, активными в отношении ЦНС
Одновременное применение Нувиджила® с кветиапином снижало системную экспозицию кветиапина.
Данные относительно специфических взаимодействий Нувиджила® с другими лекарственными средствами, активными в отношении ЦНС, отсутствуют. Однако на Нувиджил® можно экстраполировать такую информацию относительно модафинила.
Одновременное применение модафинила и метилфенидата или декстроамфетамина не вызвало значимых изменений фармакокинетического профиля модафинила или любого из этих стимуляторов, хотя всасывание модафинила удлинялось примерно на один час.
Одновременное применение модафинила с кломипрамином не меняло фармакокинетический профиль ни одного из средств. Однако у одного пациента с нарколепсией во время лечения модафинилом было выявлено повышение уровня кломипрамина и его активного метаболита дезметилкломипрамина.
Данные о взаимодействии Нувиджила® или модафинила с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) отсутствуют. Следовательно, при одновременном применении ингибиторов МАО и Нувиджила® следует проявлять осторожность.
Взаимодействие с P-гликопротеином
Одно исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом, однако не ингибитором Р-гликопротеина. Клиническое влияние угнетения Р-гликопротеина на биодоступность армодафинила не известно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Данные о взаимодействии Нувиджила® с другими лекарственными средствами отсутствуют. Однако на Нувиджил® можно экстраполировать такую информацию относительно модафинила.
Одновременное применение модафинила и варфарина не вызвало значимых изменений профилей фармакокинетики (R)- и (S)-варфарина. Однако, поскольку в этом исследовании применяли только однократную дозу варфарина, взаимодействия нельзя исключить. Поэтому при одновременном применении Нувиджила® с варфарином следует рассмотреть более частый контроль протромбинового времени/МНО.
Особенности применения
Армодафинил-это энантиомер рацемического модафинила. Два энантиомера модафинила имеют разную фармакокинетику. У взрослых людей период полужизни армодафинила, (R)-энантиомера примерно в три раза длиннее периода полужизни (S)-энантиомера. Значение этой фармакокинетической разницы между двумя средствами для продолжительности клинического действия остается неизвестным. In vitro или in vivo не выявлено никаких признаков взаимного преобразования (R)- и (S)-энантиомеров модафинила.
Таким образом, армодафинил и модафинил не являются биоэквивалентными, а следовательно не являются взаимозаменяемыми (см. раздел "способ применения и дозы").
Тяжелая сыпь, включая синдром Стивенса - Джонсона
О тяжелой сыпи, что требовало госпитализации и прекращения лечения, сообщалось у взрослых в связи с приемом Нувиджила® (армодафинила) и модафинила - рацемической смеси (S)- и (R)- энантиомеров.
Не изучали применение Нувиджила® педиатрическим пациентам по любым показаниям, и средство не утверждено для применения детям по любым показаниям.
В клинических исследованиях модафинила частота высыпания, что приводило к прекращению лечения, составляла примерно 0,8% (13 пациентов на 1585) у детей (в возрасте <17 лет); это высыпания включало 1 случай возможного синдрома Стивенса - Джонсона и 1 случай вероятной мультиорганной реакции гиперчувствительности. Несколько случаев были ассоциированы с лихорадкой и другими нарушениями (например с рвотой, лейкопенией). Среднее время до появления высыпания, что приводило к прекращению лечения, составляло 13 суток. Среди 380 пациентов-детей, получавших плацебо, таких случаев не выявлено. В клинических исследованиях модафинила у взрослых случаев тяжелой сыпи также не выявлено (0 на 4264 пациента). По данным всемирного пострегистрационного опыта, у взрослых и детей выявлены редкие случаи тяжелой сыпи или высыпания, что угрожало жизни, включая синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и высыпания на коже с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). В течение периода пострегистрационного применения армодафінілуу взрослых и одного ребенка отмечались случаи синдрома Стивенса - Джонсона и других тяжелых высыпаний, как и при применении модафінілуу, включая волдыри на коже и в ротовой полости. В течение периода пострегистрационного применения армодафинила наблюдался один случай синдрома Стивенса - Джонсона у ребенка. Сообщали об одном летальном случае в результате возникновения DRESS, который наблюдался в тесной временной связи (2 недели) с началом лечения армодафинилом.
Факторы-предикторы риска наступления или степени тяжести высыпания, связанного с применением армодафинила или модафинила, неизвестны. Почти все случаи тяжелой сыпи, ассоциированные с этими средствами, наблюдались в течение 1-5 недель после начала лечения. Однако после длительного лечения (например, 3 месяца) также были сообщения об отдельных случаях. Таким образом, по продолжительности лечения нельзя предсказать потенциальный риск, о котором свидетельствует первое появление высыпания.
Хотя при приеме Нувиджила® также возможны доброкачественные высыпания, нельзя предсказать, какие высыпания окажутся тяжелыми. Соответственно, прием Нувиджила® следует прекратить при первых признаках высыпания, кроме случаев, когда высыпания не связано с применением лекарственного средства. Прекращение лечения может не предупредить перерастание высыпания в такое, что угрожает жизни или вызывает постоянную инвалидизацию или искажение внешности пациента.
Ангионевротический отек и анафилактоидные реакции
При применении Нувиджила® отмечались ангионевротический отек и гиперчувствительность (с сыпью, дисфагией и бронхоспазмом). Пациентам следует советовать прекращать лечение и немедленно сообщать врачу о любых признаках или симптомах, свидетельствующих об ангионевротическом отеке или анафилаксии (такие как отек лица, глаз, губ, языка или гортани; трудности при глотании или дыхании; охриплость).
Мультиорганные реакции гиперчувствительности
Отмечались мультиорганные реакции гиперчувствительности, включавшие по меньшей мере один летальный случай при пострегистрационном наблюдении, после начала применения модафинила (медианное время до обнаружения - 13 суток; диапазон 4-33). Подобным образом в течение периода пострегистрационного применения армодафинила сообщали об одном летальном случае в результате возникновения DRESS. Нельзя исключить аналогичный риск мультиорганных реакций гиперчувствительности в отношении армодафинила.
Хотя количество сообщений было ограничено, можно утверждать, что мультиорганные реакции гиперчувствительности могут вызвать госпитализацию или угрожать жизни. Факторы-предикторы риска возникновения или степени тяжести мультиорганных реакций гиперчувствительности неизвестны. Признаки и симптомы этого расстройства были разные, однако пациенты обычно, хотя не исключительно, проявляли лихорадку и сыпь, ассоциированные с поражением других систем органов. Другие ассоциированные проявления включали миокардит, гепатит, отклонения в функциональных тестах печени, гематологические отклонения (например эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения), зуд и астению. Поскольку мультиорганная гиперчувствительность имеет различные проявления, возможны другие, не описанные здесь симптомы поражения других систем органов.
При подозрении на мультиорганные реакции гиперчувствительности применение Нувиджила® следует прекратить. Хотя отсутствуют сообщения о случаях перекрестной аллергии с другими лекарственными средствами, которые вызывают этот синдром, опыт его возникновения при приеме лекарственных средств, ассоциированных с мультиорганной реакцией гиперчувствительности, указывает на такую возможность.
Постоянная сонливость
Пациентам с аномальной сонливостью, которые принимают Нувиджил®, следует сообщать, что их уровень бодрости может не вернуться к норме. Пациентам с чрезмерной сонливостью, включая тех, кто принимает Нувиджил®, следует часто оценивать степень их сонливости и, если целесообразно, рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем или другой потенциально опасной деятельности. Врачи, имеющие право назначать соответствующие лекарственные средства, также должны осознавать, что пациенты могут не признавать свою чрезмерную сонливость до прямого вопроса о сонливости во время определенных видов деятельности.
Симптомы со стороны психики
В предрегистрационных контролируемых исследованиях применения Нувиджила® принарколепсии, СОАГС и ХПСПР тревожность, ажитация, нервозность и раздражительность были причинами прекращения лечения более часто у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (Нувиджил® - 1,2% и плацебо - 0,3%). Депрессия также была более частой причиной прекращения лечения у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (Нувиджил® - 0,6% и плацебо - 0,2%). В клинических исследованиях отмечались случаи суицидальных мыслей.
Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила® пациентам, имеющим в анамнезе психозы, депрессию или манию. Если при применении Нувиджила® появятся симптомы со стороны психики, следует рассмотреть целесообразность прекращения применения Нувиджила®.
Побочные реакции со стороны психики отмечались у пациентов, получавших модафинил. Модафинил и армодафинил (Нувиджил®) очень родственные соединения. Соответственно, частота и тип симптомов со стороны психики, ассоциированных с Нувиджилом®, ожидаются аналогичными частоте и типу этих событий, ассоциированных с модафинилом. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приемом модафинила, включали манию, бредовые идеи, галлюцинации, суицидальные мысли и агрессию, что в некоторых случаях приводили к госпитализации. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приемом армодафинила, включали суицидальные мысли, агрессию и также случаи мании, что в некоторых случаях приводили к госпитализации. Многие из таких пациентов, однако не все, имели психические расстройства в анамнезе. У одного здорового добровольца мужского пола развились идеи отношения, параноидальные бредовые представления и слуховые галлюцинации после многократных суточных доз 600 мг модафинила, ассоциированных с депривацией сна. Через 36 часов после прекращения приема препарата признаки психоза исчезли.
Сердечно-сосудистая система
Не исследовали в достаточной степени применение Нувиджила® пациентам с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной стенокардией, следовательно, таких пациентов следует лечить с осторожностью.
В клинических исследованиях модафінілу отмечались сердечно-сосудистые побочные реакции, включавшие боль в груди, пальпитацию, диспноэ и транзиторные ишемические изменения Т-зубца на ЭКГ, которые у трех субъектов были ассоциированы с пролапсом митрального клапана или гипертрофией левого желудочка. Таблетки Нувиджил® не рекомендуется применять пациентам с гипертрофией левого желудочка в анамнезе или пациентам с пролапсом митрального клапана, у которых отмечался синдром пролапса митрального клапана при предыдущем приеме стимуляторов ЦНС. О пролапсе митрального клапана свидетельствуют такие результаты (включая другие), как ишемические изменения ЭКГ, боль в груди или аритмия. При новых эпизодах любого из этих симптомов следует рассмотреть возможность кардиологической оценки.
Мониторинг артериального давления в краткосрочных (≤ 3 месяцев) предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в различных экспериментальных группах). Также незначительно большая доля пациентов, которые применяли Нувиджил®, требовала назначения антигипертензивных средств или увеличения дозировки антигипертензивных средств (2,9%) по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо (1,8%). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено малое, но стабильное среднее повышение частоты пульса по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара в минуту. Для пациентов, получающих Нувиджил®, может быть целесообразным мониторинг ЧСС и артериального давления. Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила® пациентам с известной сердечно-сосудистой болезнью.
Эмбриофетальная токсичность
Согласно пострегистрационным сообщениям армодафинил может оказывать негативное влияние на плод и противопоказан для применения беременным или женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы "Противопоказания", "Применение в период беременности или кормления грудью"). Женщины, которые способны рожать детей, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение недели до начала лечения армодафинилом. В пострегистрационных сообщениях применение армодафинила во время беременности было связано со случаями серьезных врожденных аномалий (например врожденных аномалий сердца, микроцефалии).
Необходимо сообщать беременным о возможном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам, способным к деторождению, использовать эффективную контрацепцию в период терапии армодафинилом и в течение месяца после прекращения лечения армодафинилом.
Пациенты (женщины), применяющие контрацепцию
Перед началом применения Нувиджила® сексуально активным женщинам, которые способны рожать детей, необходимо начать применять средства контрацепции. Эффективность стероидных контрацептивов (включая противозачаточные таблетки, имплантаты, инъекционные препараты и внутриматочные средства, высвобождающие гормоны) может быть снижена на фоне приема Нувиджилу® и в течение двух месяцев после прекращения лечения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При лечении Нувиджилом® и в течение двух месяцев после прекращения применения Нувиджила® пациенткам, принимающим стероидные контрацептивы, рекомендуется использовать альтернативные способы контрацепции или параллельно применять дополнительные способы контрацепции.
Задержка роста плода в период беременности и детей грудного возраста
Сообщалось о задержке внутриутробного развития и задержке развития детей грудного возраста при применении армодафинила и модафинила. Дети могут подвергаться воздействию армодафинила или модафинила в период беременности или при кормлении грудью.
Генотоксичность
Армодафинил показал отрицательный результат теста на обратные мутации бактерий in vitro и теста на хромосомные аберрации in vitro лимфоцитов человека. Модафинил показал отрицательный результат серии тестов in vitro (например, тест на обратные мутации бактерий, тест на TK (тимідинкіназу) мышиной лимфомы, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека, тест на трансформацию мышиных эмбриональных клеток BALB/3T3) и in vivo (микронуклеарный тест клеток костного мозга мышей). Эти исследования свидетельствуют, что армодафинил имеет низкий генотоксический потенциал.
Потенциал злоупотребления и зависимости
Хотя потенциал злоупотребления армодафинилом специально не изучали, вероятно, что он аналогичен таковому для модафинила.
У человека модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, изменения настроения, восприятия, мышления и ощущений, типичные для других стимуляторов ЦНС. Модафинил обладает подкрепляющими свойствами, о чем свидетельствует его самоприменение обезьянами, которых предварительно научили самостоятельно применять кокаин. В некоторых исследованиях модафинил также частично считали подобным стимулятору веществом. Врачи должны внимательно наблюдать за пациентами, особенно за теми, кто имеет в анамнезе злоупотребление лекарственными средствами и/или стимуляторами (например, метилфенидатом, амфетамином или кокаином). За пациентами следует наблюдать относительно появления признаков неправильного применения или злоупотребления (например, увеличение дозы или поведение поиска средства).
Потенциал злоупотребления модафинилом (200, 400 и 800 мг) оценивали относительно метилфенидата (45 и 90 мг) в исследовании в стационарных условиях с участием лиц, имевших опыт злоупотребления лекарственными средствами. Результаты этого клинического исследования показали, что модафинил может вызвать психоактивные и эйфорические эффекты, как и другие известные стимуляторы ЦНС (метилфенидат).
Влияние на результаты лабораторных тестов
В исследованиях контролировали параметры клинической химии, гематологии и анализа мочи. Средние уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови повышались после применения Нувиджилу®, в отличие от плацебо. У нескольких субъектов уровни ГГТ и ЩФ превысили пределы нормы. Не выявлялось никакой разницы в уровнях аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего белка, альбумина или общего билирубина, хотя были редкие случаи отдельного повышения уровня АСТ и/или АЛТ. После 35 суток лечения отметили один случай легкой панцитопении, которая исчезла после прекращения приема препарата. В клинических исследованиях было выявлено слабое среднее снижение от исходного уровня показателя мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с таковым при приеме плацебо. Клиническое значение выявленных данных неизвестно.
Вспомогательные вещества
Данное лекарственное средство содержит лактозу. Таблетки Нувиджил® в дозировке 50 мг, 150 мг и 250 мг содержат соответственно 35,9 мг, 107,7 мг и 179,5 мг лактозы моногидрата. Пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.
Нарушение функции печени
Дозу Нувиджила® необходимо снижать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени с или без цирроза (см. раздел "Способ применения и дозы"). Существует недостаточно данных о применении различных доз Нувиджила® (армодафинила) в соответствии со степенью поражения печени.
Нарушение функции почек
Недоста
