Обаджио таблетки покрытые оболочкой 14 мг блистер №28

Инструкция Обаджио таблетки покрытые оболочкой 14 мг блистер №28

Состав

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг;

вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бледно-голубые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры "14" с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессанты. Терифлуномид.

Код АТХ L04A A31.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Терифлуномид-иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), необходимый для de novo синтеза пиримидина. Вследствие этого терифлуномид уменьшает пролиферацию делящихся клеток, требующих de novo синтеза пиримидина для своего развития. Точный механизм, за счет которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза (РС), не до конца понятен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг один раз в сутки вызывал легкое уменьшение количества лимфоцитов - в среднем менее чем на 0,3 × 109/л - в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца лечения.

Потенциал по удлинению интервала QT. В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, терифлуномид в средней равновесной концентрации не проявлял никакого потенциала по удлинению интервала QTcF по сравнению с плацебо: наибольшее различие между средней величиной этого показателя на фоне приема терифлуномида и плацебо в соответствующие моменты времени составляла 3,45 мс с верхней границей 90% ДИ 6,45 мс.

Влияние на функцию почечных канальцев. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, которых лечили терифлуномидом, наблюдалось уменьшение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в среднем в диапазоне от 20% до 30% по сравнению с теми, кто получал плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке крови составляло около 10% в группе приема терифлуномида по сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усилением почечного канальцевого выведения и не связаны с изменениями в функциях клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность препарата Обаджио® была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях - TEMSO и TOWER, в которых оценивался прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки пациентами с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В исследовании TEMSO в целом 1088 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359), или плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2001 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты получили ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составил 37,9 года. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивирующе-ремитирующего течения (91,5 %), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (4,7 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составляло 1,4, при этом у 36,2 % пациентов на начальном уровне выявлялись контрастированные гадолинием очаги поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом у 249 пациентов (22,9 %) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляло > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составила 8,7 года. Большинство пациентов (73 %) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

В исследовании TOWER в целом 1169 пациентов с РРС рандомизировали для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372), или плацебо (n = 389) в течение периодов различной продолжительности, которые закончились через 48 недель после рандомизации последнего пациента. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2005 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был рассеянный склероз рецидивирующе-ремиттирующего течения (97,5 %), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (0,8 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (1,7 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составляло 1,4. О наличии контрастированных гадолинием очагов поражения на начальном уровне данные отсутствуют. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом у 298 пациентов (25,5 %) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляло > 3,5. Средняя продолжительность заболевания от времени появления первых симптомов составила 8 лет. Большинство пациентов (67,2 %) не получали препарат, изменяющие течение рассеянного склероза в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

Таблица 1

Основные результаты для одобренной дозы (данные для популяции пациентов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата [ITT])

**** p< 0,0001 *** p< 0,001 ** p< 0,01 * p< 0,05 по сравнению с плацебо

1ТЗ — тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивных) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения в отношении частоты рецидивов и уровня стойкого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностям дизайна исследования высокая активность заболевания определялась как 2 рецидива или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированного гадолинием очага поражения или более. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не выполнялся, поскольку в этом исследовании не получали данные МРТ. Отсутствуют данные о количестве пациентов, у которых не отмечалось ответа на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения), которые имели по крайней мере 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне получения лечения и у которых на МРТ головного мозга отмечалось по крайней мере 9 гипоинтенсивных очагов поражения в режиме Т2 или по крайней мере 1 контрастированное гадолінієм очаг поражения, а также относительно количества пациентов, у которых частота рецидивов в течение года, предшествовавшего исследованию, не изменилась или увеличилась по сравнению с предыдущими 2 годами.

Исследование TOPIC было вдвойне слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали терапию терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составлял 32,1 года). Первичной конечной точкой было время до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). В целом 618 пациентов были рандомизированы для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216), либо плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремитирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе на ранней стадии РРРС с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса и диссеминированием очагов поражения на МРТ по времени и локализации.

Эффективность терифлуномида сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендуемой дозе - 44 мкг трижды в неделю) у 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной продолжительностью лечения 48 недель (максимальной - 114 недель). Первичной конечной точкой был риск неуспешности лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от того, что наступает раньше). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномида 14 мг составила 22 из 111 пациентов (19,8%), и причинами этого были побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%), другие причины (4,5%) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9%). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составило 30 из 104 пациентов (28,8 %), и причинами этого были побочные реакции (21,2 %), отсутствие эффективности (1,9 %), другие причины (4,8 %) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1 %). По первичной конечной точкой применения терифлуномида в дозе 14 мг/сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспешностью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% (в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953).

Педиатрическая популяция.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Обаджио® детям в возрасте от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе "Способ применения и дозы"). Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило производителю отсрочку относительно обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Обаджио® в одной или в нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после многократного перорального приема терифлуномида составляет от 1 до 4 часов после применения дозы; биодоступность препарата является высокой (около 100 %).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, вычисленных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных о здоровых добровольцев и пациентов с РС, равновесная концентрация препарата достигается медленно (примерно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95% равновесной концентрации), а рассчитанное отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Распределение.

Терифлуномид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%), вероятно, с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения препарата составляет 11 л. Однако этот уровень, скорее всего, является заниженным, поскольку у крыс наблюдалось значительное распределение в органы.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, обнаруживаемым в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз; менее значимым путем - окисление. Второстепенные метаболические пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатное конъюгирование.

Элиминация.

Терифлуномид экскретируется в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в виде неизмененного лекарственного препарата, наиболее вероятно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом ефлюксного транспортера ВСRP, что может участвовать в прямой секреции. В течение 21-го дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры быстрого выведения с использованием холестирамина выводится еще 23,1% (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномида, у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла примерно 19 дней после многократного приема препарата в дозе 14 мг. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл/ч.

Процедура ускоренного выведения: холестирамин и активированный уголь.

Выведение терифлуномида из кровообращения можно ускорить, применив холестирамин или активированный уголь, которые, как считается, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, которые определялись во время 11-дневной процедуры ускорения выведения терифлуномида с приемом 8 г холестирамина трижды в сутки, 4 г холестирамина трижды в сутки или 50 г активированного угля дважды в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность этих режимов для ускорения выведения терифлуномида, которые обеспечивали уменьшение концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %; при этом холестирамин действовал быстрее, чем активированный уголь. После отмены терифлуномида и назначения холестирамина в дозе 8 г трижды в сутки концентрации терифлуномида в плазме крови уменьшились на 52% на конец дня 1, на 91% на конец дня 3, на 99,2% на конец дня 7 и на 99,9% на конец дня 11. Выбор одной из этих трех процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациента. Если холестирамин в дозе 8 г трижды в сутки переносится плохо, можно назначить холестирамин в дозе 4 г трижды в сутки. В качестве альтернативы может также использоваться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме крови).

Линейность / нелинейность.

Системная экспозиция после перорального приема терифлуномида в дозах от 7 до 14 мг возрастает пропорционально дозе.

Характеристики в отдельных группах пациентов.

Пациенты мужского / женского пола, пациенты пожилого возраста, педиатрические пациенты. По результатам ПопФК анализа у здоровых добровольцев и пациентов с РС выявлено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и уровни альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику препарата остается ограниченным (≤ 31 %).

Печеночная недостаточность. Легкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Почечная недостаточность. Тяжелое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не предусмотрена.

Доклинические данные по безопасности. При многократном пероральном применении терифлуномида мышам, крысам и собакам в течение периода продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно было выяснено, что основными органами-мишенями токсичности препарата были красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта/ желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Также наблюдались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, уменьшение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включавшие лейкопению, лимфопению и вторичные инфекции, были связаны с влиянием на красный костный мозг и/или лимфоидные органы. Большинство эффектов является отражением основного механизма действия соединения (ингибирование деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, к токсическим эффектам терифлуномида, чем человек. Вследствие этого у животных токсические эффекты препарата наблюдались при уровнях экспозиции, эквивалентных таковым у человека при применении терапевтических доз или ниже.

Терифлуномид не был мутагенным in vitro или кластогенным in vivo. Кластогенность, обнаруженная in vitro, рассматривалась как косвенный эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула вследствие фармакологических эффектов ингибирования ДГО-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогенность in vitro, но не in vivo.

Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей не обнаружено.

Фертильность у крыс не претерпевала изменений, несмотря на нежелательное влияние терифлуномида на репродуктивные органы самцов, в том числе уменьшение количества сперматозоидов. У потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили до спаривания с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксичным у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномида беременным самкам крыс в течение гестации и во время лактации также наблюдалось нежелательное влияние на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким. Ожидается, что рассчитанная плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семью пациента, который получает лечение препаратом, будет в 100 раз ниже, чем плазменная экспозиция после перорального приема 14 мг терифлуномида.

Показания

Препарат Обаджио® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе "Фармакодинамика" приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была определена эффективность лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечень которых приведен в разделе "Состав".

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остается выше 0,02 мг/л (см. раздел "Применение в период беременности и кормления грудью"). Необходимо исключить беременность до начала лечения препаратом (см. Раздел "Применение в период беременности и кормления грудью").

Период кормления грудью (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Тяжелые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Значимые нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжелая активная инфекция, до выздоровления (см. раздел "Особенности применения").

Тяжелое нарушение функции почек, что требует диализа, поскольку опыт клинического применения препарата при таких обстоятельствах пока недостаточен.

Тяжелая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Обусловлено фармакокинетическим взаимодействием влияние других веществ на терифлуномид.

Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым путем - окисление.

Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров. При одновременном многократном введении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), что также является индуктором ефлюксних транспортеров Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности рака молочной железы [breast cancer resistant protein, BCRP], и применении терифлуномида (однократный прием в дозе 70 мг) наблюдалось уменьшение экспозиции терифлуномида примерно на 40 %. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортеров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, необходимо с осторожностью использовать во время лечения терифлуномидом.

Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется, чтобы пациентам, получающим терифлуномид, не назначался холестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма является желательным. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением энтерогепатической рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Обусловлено фармакокинетическим взаимодействием влияние терифлуномида на другие вещества.

Влияние терифлуномида на субстраты CYP2C8: репаглинид. После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на CYP2C8 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, необходимо применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приема терифлуномида наблюдался рост средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений Cmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку он может обусловить снижение эффективности этих препаратов.

Влияние терифлуномида на варфарин. После многократного приема терифлуномида не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 25% по сравнению с таковым на фоне монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приеме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на OAT3 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или полипептидных транспортеров органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не было отмечено какого-либо заметного влияния этого увеличения экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы. При одновременном назначении с терифлуномидом рекомендуется снижение дозы розувастатина на 50 %. Одновременное применение с терифлуномидом других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекану, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и транспортеров OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатину, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), требует осторожности. За пациентами следует тщательно наблюдать относительно появления симптомов чрезмерных концентраций этих лекарственных средств в крови и взвешивать целесообразность снижения их дозы.

Особенности применения

Это лекарственное средство содержит натрия крахмалгликолят (тип А). Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют натрий-контролируемую диету.

Мониторинг

До лечения.

До начала лечения терифлуномидом необходимо оценить следующие показатели:

артериальное давление;

уровень аланинаминотрансферазы/ сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ);

развернутый общий анализ крови, в т.ч. лейкоцитарная формула и определение содержания тромбоцитов.

Во время лечения. Во время лечения терифлуномидом необходимо контролировать следующие показатели:

артериальное давление (периодически проверять);

уровень аланинаминотрансферазы/ сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ). Печеночные ферменты следует оценивать каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения, затем через каждые 8 недель или при возникновении клинических симптомов, таких как невыясненная тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча. При повышении уровня АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует проводить мониторинг еженедельно;

в ходе лечения необходимо выполнять развернутый общий анализ крови с учетом возникновения симптомов (например, при инфекциях).

Процедура ускоренного выведения.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без применения процедуры ускоренного выведения необходимо в среднем 8 месяцев для достижения плазменных концентраций ниже 0,02мг/л, хотя из-за индивидуальной вариабельности клиренса действующего вещества этот процесс может длиться до 2 лет. Процедуру ускоренного выведения можно применять в любое время после прекращения приема терифлуномида (см. детальное описание процедуры в разделах "Фармакокинетика" и "Применение в период беременности и кормления грудью").

Влияние на печень. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов (см. раздел "Побочные реакции"). Такое повышение возникает преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения.

Если есть подозрение на поражение печени, лечение терифлуномидом необходимо прекратить; вопрос об отмене терифлуномида следует рассмотреть, если подтверждено повышение уровней печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Пациенты с уже существующими заболеваниями печени могут иметь повышенный риск роста уровней печеночных ферментов на фоне приема терифлуномида и подлежат тщательному контролю относительно признаков заболевания печени.

Это лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид имеет высокую степень связывания с белками и поскольку связывание зависит от концентрации альбумина, ожидается повышение концентраций несвязанного терифлуномида в плазме у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует применять пациентам при тяжелой гипопротеинемии.

Влияние на артериальное давление. На фоне лечения терифлуномидом возможно повышение артериального давления (см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо проверять уровень артериального давления перед началом терапии терифлуномидом и периодически в дальнейшем. Повышение артериального давления требует соответствующего лечения до и во время терапии терифлуномидом.

Инфекции. У пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии терифлуномидом до выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения частоты серьезных инфекций на фоне лечения терифлуномидом (см. раздел "Побочные реакции"). Однако, учитывая иммуномодулирующий эффект терифлуномида, при развитии у пациента серьезной инфекции следует взвесить целесообразность приостановления лечения препаратом Обаджио® и повторно оценить его пользу и риски, прежде чем возобновить терапию. Учитывая длительный период полувыведения препарата, можно рассмотреть возможность ускоренного выведения с помощью холестирамина или активированного угля.

Пациентов, принимающих Обаджио®, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациентам с активными или хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Обаджио® до устранения инфекции(ей).

Безопасность применения терифлуномида пациентам с латентным туберкулезом пока неизвестна, поскольку в клинических исследованиях по изучению препарата не выполнялось систематического скрининга на туберкулез. Пациентам, у которых были получены положительные результаты скрининга на туберкулез, показано лечение согласно стандартной медицинской практике, прежде чем начинать терапию препаратом Обаджио®.

Респираторные реакции.

В послерегистрационный период поступали сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) на фоне применения терифлуномида.

Случаи развития ИЗЛ и ухудшение течения уже существующего ИЗЛ наблюдались во время лечения лефлуномидом - соединением-предшественником терифлуномида. Этот риск возрастает у пациентов, у которых в анамнезе отмечается ИЗЛ на фоне лечения лефлуномидом.

ИЗЛ может развиваться остро в любой момент во время терапии и иметь различные клинические проявления.

ИЗЛ может приводить к летальному исходу. Появление или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как стойкий кашель и одышка, могут быть основанием для отмены терапии и для дальнейшего обследования, если таковое показано. В случае необходимости прекращения лечения препаратом нужно рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного его выведения.

Влияние на кроветворение. Отмечалось уменьшение количества лейкоцитов в среднем на менее чем 15% от начального уровня (см. раздел "Побочные реакции"). В качестве меры предосторожности необходимо незадолго до начала лечения препаратом Обаджіо® получить результаты развернутого общего анализа крови, в том числе с лейкоцитарной формулой и определением содержания тромбоцитов, и выполнять развернутый общий анализ крови во время терапии препаратом Обаджіо® учитывая клинические признаки и симптомы (например, в случае развития инфекции).

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции красного костного мозга или с риском угнетения функции красного костного мозга возрастает риск развития расстройств кроветворения. Если возникают такие эффекты, следует взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного выведения (см. ниже "Процедура ускоренного выведения") для снижения уровня терифлуномида в плазме крови.

В случае развития тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, необходимо отменить препарат Обаджио® и все сопутствующие миелосупрессивные средства и взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций (в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза).

У пациентов, получавших лефлуномид (соединение-предшественник терифлуномида), также наблюдались очень редкие случаи реакции на лекарственное средство со стороны кожи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

В случае развития язвенного стоматита терифлуномид необходимо отменить. Если у пациента наблюдаются реакции со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые являются подозрительными по развитию тяжелой генерализованной серьезной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла), необходимо отменить терифлуномид и все другие средства, с которыми может быть связана такая реакция, и немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам нельзя повторно назначать терифлуномид (см. раздел "противопоказания").

Периферическая нейропатия. Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших препарат Обаджио® (см. раздел "Побочные реакции"). У большинства пациентов после отмены препарата Обаджио® наблюдало