Плавикс таблетки покрытые оболочкой 75 мг №28

Инструкция Плавикс таблетки покрытые оболочкой 75 мг №28

Состав

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в виде основы 75 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, оболочка: Опадри 32К14834, тип ІІ (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е 172)), воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета, круглые, слегка выпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «75» с одной стороны и «1171» − с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ: B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия; Клопидогрель − это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются измененными в течение всего периода их жизни (который составляет примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, которая соответствует скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобожденным АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное угнетение агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата обнаруживается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрель и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедшие недавно, или установленное заболевание периферических артерий.

В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий - в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) - 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, которые лечились 2 года, дополнительно до 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значительных различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ВЗР = 7,3 %; ДИ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование на основании только недавно перенесенного инфаркта миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньшим, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ВЗР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или же разница была случайной.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с высшей границей нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75−325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) - в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % – при консервативном лечении, 29 % – если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % – если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составляло 22 % (ДИ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДИ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не возрастал, а риск кровоизлияний оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ВЗР = 43,3 %; ДИ: 24,3−57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в плацебо-группе. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдается значительное ВЗР (26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогреля в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ВЗР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки).

Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

.

В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов произошел ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба – в комбинации с АСК (нагрузочная доза – 150−325 мг, после чего – по 75−162 мг/сут), фибринолитическим агентом и в случае необходимости – с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфактом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические − 68,7 %, фибринонеспецифические − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокаторы, 54,7 % – ингибиторы АПФ и 63 % – статины.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и с преимуществом 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24-47 %; p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двухфакторный дизайн исследования COMМІT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов 60 лет (26 % 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Дескалация при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Перевод с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсированных исследователями (ISS), - исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS - с данными относительно клинических результатов.

Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугреля, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ГКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, нуждавшихся в проведении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменная DAPT).

В целом были проанализированы данные 645 из 646 пациентов со STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (деэскалационная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составляла 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были сходными в 2 группах.

Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть по сердечно-сосудистым причинам, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе деэскалационной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе деэскалационной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определенные как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01).

Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антитромбоцитарном лечении острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1309), либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила деэскалация до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1309) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На день 14 была проведена оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрель, продолжали прием прасугреля в течение 11,5 месяца.

Пациенты, которые применяли только прасугрель, продолжали прием прасугреля в течение 11,5 месяца.

У пациентов, у которых была выполнена деэскалация, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла 46 единиц, пациентов вновь переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла 46 единиц, пациенты продолжали прием клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40 %), либо клопидогрель (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина и проводилось дальнейшее наблюдение в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по крайней мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по крайней мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая деэскалация не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по крайней мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точкой — частотой геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе деэскалации по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1 5 степени по критериям BARC) составляла 9 % (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средней и высокой степенью риска

Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для предупреждения инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средней и высокой степенью риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов по клинической безопасности и эффективности.

CHANCE(Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями)

В этом рандомизированном вдвойне слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали 5170 пациентов из Китая с острой TIA (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг на усмотрение лечащего специалиста). Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе клопидогреля-АСК, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем со 2-го по 90-й день лечения — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения.

Пациенты, произвольно отнесенные к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения.

Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высокой степенью риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогреля-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ произошел у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогреля-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,7 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p <  0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогреля-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составляла 2,3 % в группе клопидогреля-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT(Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малого ишемического инсульта)

В этом рандомизированном вдвойне слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острой TIA (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50—325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе клопидогреля, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения.

Первичным показателем эффективности была комбинация крупных ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогреля в комбинации с АСК по сравнению со 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК в качестве монотерапии (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p <  0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошел у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрель в комбинации АСК, по сравнению со 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК в качестве монотерапии (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичный показатель безопасности - большое кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК в качестве монотерапии (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровоизлияния были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК в качестве монотерапии (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001).

Анализ динамики исследований CHANCE и POINT

Преимуществ в отношении эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии свыше 21 дня выявлено не было. Рассмотрена динамика серьезных ишемических событий и массивных кровоизлияний в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

 Динамика серьезных ишемических событий и массивных кровоизлияний в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Фибрилляция предсердий.в исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

.

Исследование ACTIVE-А (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предыдущее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0−6).

Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0−6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падению или травмы головы или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; в отношении 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст равнялся 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % − бета-блокаторы, 54,6 % − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % − статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ: 2,4−19,1%; р = 0,013), прежде всего из-за значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8−38,3 %, р = 0,00001). <В исследовании с повышением доз, проводившемся с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составлял 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших Плавикс Ò в дозе 75 мг/сут.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогреля и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Самой частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика

Всасывание.после перорального приема однократной и многократныхдоз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогреля в плазме (около 2,2−2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50 % с учетом экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. <Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм.Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени.  In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один − с участием эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой – с привлечением ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель Сmax для активного метаболита вдвое выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Сmax достигается примерно через 30–60 минут после приема препарата.

Выведение.

Через 120 часов после приема внутрь меченого 14C-клопидогреля у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика.CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженному метаболизму, встречаются у 2% представителей европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63−71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг /75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАО 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффе