Инструкция Прадакса капсулы твердые 110 мг блистер №60
Состав
действующее вещество: дабигатрана этексилат;
1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 110 мг;
вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;
оболочка капсулы: карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин (E 132), гипромеллоза, вода очищенная;
надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным светло-голубого цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110», которые содержат желтоватые пеллеты.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина. Код АТХ B01A E07.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме.
Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазы исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТЧ), ЧЗК и АЧТВ.
Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).
ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.
Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного влияния, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сравнима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО.
Данные неинтервенционных исследований
В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение - в 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения - в 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случая на 100 пациенто-лет.
Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанным показаниям.
Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al, Circulation. 2015;131: 157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, получавших 150 мг 2 р/д, 16 % пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67-0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34; ДИ 0,26-0,46) и смертности (отношение рисков 0,86; ДИ 0,77-0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28; ДИ 1,14-1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разницы не было (отношение рисков 0,97; ДИ 0,88-1,07).
Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием
Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНО 2, 0-3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и аспирин, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка больших кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.
Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P< 0,0001 для высшей эффективности) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,88; P & lt; 0,0001 для не меньшей эффективности и P = 0,002 для высшей эффективности). По результатам описательного анализа частота больших кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95% ДИ 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата была отмечена более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 явлениями (1,0%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95% ДИ 0,08, 1. 07; P = 0,06) и 1 явление (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; P = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата совокупно не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7% против 13,4% соответственно; ОР 1,04; 95% ДИ 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.
Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца
В ходе клинических исследований у пациентов, которые недавно перенесли операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, которые перенесли операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика
После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализированного эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составляла примерно 6,5%.
После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5-2 часа после применения.
Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1-3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, которая достигается через 2 часа после применения препарата.
Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.
Cmax и AUC были пропорциональны дозе.
Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «способ применения и дозы»).
Распределение. Наблюдалось низкое (34-35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиомиченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Выведение
Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении почечной функции (см. таблицу 1).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения был примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30-50 мл/мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10-30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана был примерно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Таблица 1. период полувыведения дабигатрана в зависимости от почечной функции
|
Уровень гломерулярной фильтрации
(клиренс креатинина), мл/мин |
Период полувыведения, часы
(gCV %; интервал) |
| ≥ 80 |
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| ≥ 50-< 80 |
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| ≥ 30-< 50 |
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| < 30 |
27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг дважды в день.
В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг/мл (гКВ 70,6%).
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350- 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и до 60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношения фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе RE-LY исследования: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов < 65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда - Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).
Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ограниченные данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг.
Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений был на 40 %-50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% выше концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетение или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие Р-gp транспортера) и диклофенак (CYP2С9).
Показания
Первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация Кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.
Противопоказания
Известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилата, или к любому из ингредиентов препарата. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Активные клинически значимые кровотечения. Повреждения или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое езофагеальне варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушение функции печени или заболевания печени, что может повлиять на выживаемость.
Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация с фиксированной дозой глекапревір/пібрентасвір (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Взаимодействия транспортера.
Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Таблица 2. взаимодействия транспортера
При одновременном применении дабигатрана этексилата с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличились примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день - с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
| Ингибиторы Р-gp |
|
| Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
|
| Кетоконазол |
Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. |
| Дронедарон |
При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после разовой дозы 400 мг. |
| Итраконазол и циклоспорин |
Учитывая результаты in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола. |
| Глекапревир / пибрентасвир |
Одновременное применение дабигатрана этексилата с комбинацией фиксированной дозы ингибиторов Р-gp глекапревира / пибрентасвира увеличивает влияние дабигатрана и может повысить риск кровотечения. |
| Одновременное применение не рекомендуется |
|
| Такролимус |
Выяснено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение дабигатрана этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp; |
| Необходима осторожность при одновременном применении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») |
|
| Верапамил |
При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Сильное действие дабигатрана наблюдалась при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которая применялась за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC - примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза).
Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. |
| Амиодарон |
|
| Хинидин |
|
| Кларитромицин |
При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатрана этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и Cmax примерно в 1,15 раза. |
| Тикагрелор |
При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата 75 мг с высокой начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.
Одновременное применение самой высокой начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Когда самую высокую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в самой высокой начальной дозе.
Одновременное применение 90 мг тикагрелора два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана. |
| Посаконазол |
Посаконазол также ингибирует P-gp до определенной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда ПРАДАКСУ принимают совместно с посаконазолом. |
| Индукторы Р-gp |
|
| Следует избегать одновременного применения |
|
| Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин |
При одновременном применении возможно снижение концентраций дабигатрана.
Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7 день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней. |
| Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир |
|
| Одновременное применение не рекомендуется |
|
| Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы |
Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с ПРАДАКСОЙ. |
| Р-gp субстрат |
|
| дигоксин |
В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении ПРАДАКСИ и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана. |
Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов.
Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракціонований гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).
Согласно ограниченным данным исследования RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).
Таблица 3. взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов
У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. К тому же AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на угнетение агрегации тромбоцитов остаются неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30-40% (см. Раздел «Особенности применения»).
Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% или 24% (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. Раздел «Особенности применения»).
| Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) |
Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином повышается риск кровотечения примерно на 50%. |
| Клопидогрель |
|
| Ацетилсалициловая кислота |
|
| Низкомолекулярные гепарины |
Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана было немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Высшая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана. |
Таблица 4. Другие взаимодействия
| Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина (СИОЗС). |
|
| СИОЗС и СИОЗС |
СИОЗС и СИОЗС повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения. |
| Вещества, влияющие на желудочный рН |
|
| Пантопразол |
При одновременном применении ПРАДАКСИ в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали параллельно с ПРАДАКСОЙ. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата ПРАДАКСА. |
| Ранитидин |
Одновременное применение ранитидина и ПРАДАКСИ не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. |
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.
Особенности применения
Риск кровотечения. Препарат ПРАДАКСА следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или в случае одновременного применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения препаратом ПРАДАКСА. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокрита или снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений.
При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) доступен для назначения.
В ходе клинических исследований применение ПРАДАКСИ ассоциировалось с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (с
